癌症的靶向基因一病毒治疗新进展及抗癌策略

癌症的靶向基因一病毒治疗新进展及抗癌策略
刘新顾锦法
A Mini··review of Targeting Gene·Virotherapy of Cancer
LIU Xin—Yuan’一．GU Jin—Fa

[ABSTRACT]New progress has been made on the project“targeting gene—virotherapy of cancer” proposed by us，which is “targeting dual gene—virotherapy of cancer”． By the use of two genes， all the xenograf tumors in nude mice could be completely eliminated． The researches have been published in international journals，such as Hepatology and Cancer Research (a highlight paper)．In this study，a fu~her superior strategy一“double targeting virus—dual gene therapy” was introduced， This strategy was specialized by the use of tumor specific promoter to controI the tumor specific suppressor gene， such as a—fetoprotein (AFP)， which controls hepatoma specific suppressor gene LFIRE or HCCS1． In addition， a second tumor specific promoter． such as hTERT or survivin was used to controI E1A or E1B in the construct．as hTERT—E1A—AFP—E1B—HCCS1 or LFIRE．a double tumOr specific promoter controlling hepatoma specific LFIRE or HCCS1 gene． By the combined use of this construct with a very strong antitumor construct， such as hTERT—E1A—AFP—E1B—IL一24， a strategy with both excellent tumor killing efect and excellent safety with very Iittle damage to normaI cells was obtained． Therefore， double targeting virus—dual gene therapy might be one of the most potential strategies for cancer treatment．FurthermOre．a new type of interferon was also introduced．which might be an ideaI antitumor drug．
KEYW ORDS：TumOr；Targeting therapy of cancer；Vector with double tumor specific promoter；TumOr specific suppressor gene；Interferon

【摘要】我们创导的“靶向基因．病毒治疗”又有新进展，即癌症的靶向双基因一病毒治疗，能将小鼠移植性肿瘤全部杀灭，研究结果发表于Hepatology及Cancer Research(Highlight paper)等杂志。在得到好的抗癌作用后，我们着重研究其安全性，故本文又介绍一种独特的癌症双靶向病毒一双基因治疗，其特点是利用癌症特异性启动子调控其特异性抑制基因，如用甲胎蛋白( fetoprotein，AFP)i~控肝癌特异性抑癌基因LFIRE或HCCS1等，并在此基础上再加一个癌症特异性启动子如hTERT控制腺病毒EIA，构成癌症的双靶向病毒．基因治疗药物．即hTERT—
E1A—AFP—E1B—HCCS1(或LFIRE)，然后再与一个杀伤功能很强的hTERT．E1A．AFP—EIB—IL一24联合作用，构成癌症的双靶向病毒．双基因治疗。双基因有很好的杀伤性，双靶向有很好的安全性，因此，成为目前开发前景良好的抗癌药物。此外，本文还介绍了一种新型干扰素，它也有可能成为理想的抗癌药物。
关键词：肿瘤／5圈治疗；靶向治疗；双肿瘤特异性启动子载体；肿瘤特异性抑癌基因；干扰素

　　2005年l0月20 24日国际干扰素和细胞因子研究会(International Society for Interferon and Cytokine Research，ISICR)在上海召开年会，来自37个国家，约300位外宾参加了本次会议。在会议上，我报告了“癌症的靶向基因一病毒治疗”的研究成果。过去癌症的基因治疗取得了很多的成果，但无重大突破 这是由于基因治疗缺乏靶向性。基因的转染率和表达量都低。同样．在病毒治疗方面也取得很多的成绩，但也没有重大突破，这是因为病毒治疗虽有靶向性，转染率也不低。但杀伤率较小。于是我们把两者的优势结合起来，创造了“癌症的靶向基因一病毒治疗”．即在具有靶向的病毒载体中，插入抗癌基因而成。过去也有用溶瘤病毒携带自杀基因tk或cd与其前药5FC或GCV合用以治疗癌症，尽管这些研究证明携带基因的溶瘤病毒比单用溶瘤病毒的疗效好，但过去缺乏理论的指导，故使用范围有限，且没有进行系统的研究。1999年我们在申请中科院重点基金项目时，首次在国际上提出“基因．病毒治疗”这个概念，2001年在中国肿瘤生物治疗杂志(第一期)上发表文章作了简单的介绍。因我们所用的一切方案和策略．都是利用特异性靶向癌症的载体，故后来称之为“癌症的靶向基因．病毒治疗(Targeting Gene．Virotherapy of Cancer)”，其疗效既比单用基因治疗好，也比单用病毒治疗好．可用下面表1进行比较。

表1 基因．病毒治疗与基因治疗或病毒治疗的比较
Table 1 Comparison of gene-virotherapy with gene therapy or virotherapy

　　我们用于治疗的癌症特异性靶向载体有好几种．一种是ZD55，它是将腺病毒E1B区删除55 ku基因而成，与ONYX．015相似．都叫溶瘤病毒，都只特异性靶向p53缺失的肿瘤，但有很大的不同：①ONYX．015为Ad2／Ad5融合病毒，而ZD55只是Adv5；②ONYX一015不能插入外源基因，而ZD55可插入外源基因．形成ZD55．Gene。白细胞介素．24(IL．24)．它本身偏向于杀死癌细胞而非正常细胞．美国使用IL．24的基因治疗(Ad．IL．24治疗)已进入Ⅱ期临床试验，但我们用lL．24的靶向基因．病毒治疗(ZD55．IL．24)抗癌疗效比Ad．IL．24高100多倍[ ．且国外使用ONYX．015曾进入Ⅲ期临床试验，毒副作用不大⋯ ．ZD55的类似产品H101，也于