早期乳腺癌术后辅助化疗的选择

早期乳腺癌术后辅助化疗的选择
福建省肿瘤医院内科　　陈　强　　施纯玫

　　早期乳腺癌(I、II、IIIA中T3N1M0)是一种全身性疾病，通过包括手术、放疗、化疗、内分泌、生物治疗等综合治疗有希望得以治愈。迄今已经完成了100多组前瞻性随机分组临床试验证实，乳腺癌术后辅助化疗能明显延长病人的无病生存期和总生存期，乳腺癌术后辅助化疗已成为综合治疗不可缺少的部分。然而辅助化疗无法避免存在副作用，有时甚至发生危及生命的副作用，在临床中就一个具体早期乳腺癌患者如何制定更有效低毒的个体化治疗方案，不但是临床医生需要做出的选择，同时也是当前依然在探索的课题。本文对辅助化疗目前的共识及仍在探讨的问题进行讨论。
　　一、哪些患者可免于术后辅助化疗？
　　早期乳腺癌术后辅助化疗研究始于1972年美国NSABP用左旋溶肉瘤素开始，1973年Bonadoma进行的CMF方案术后辅助化疗随机对照研究发现，CMF较对照组(观察组)提高可手术乳腺癌患者术后无病生存期，由此，术后辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的地位得以确立，经过10年、20年、30年的随访，进一步肯定了CMF可降低无复发生存率34%，降低死亡率22%。1998年早期乳癌临床试验协作组(the Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group，EBCTCG)对已发表的69个早期乳腺癌辅助化疗临床试验(约30,000例女性患者)进行荟萃分析，其中47个临床研究(约18,000例)比较了延长的多药化疗和无化疗的疗效，11临床研究(约6000例)比较了较长时间多药化疗和较短时间多药化疗疗效的差异，11临床试验(约6000例女性患者)比较了蒽环类为基础的多药化疗方案和CMF化疗方案疗效的差异。荟萃分析表明术后辅助化疗使年复发风险下降23.5%(P<0.00001)，年死亡风险下降15.3%(P<0.00001)，提高了10年绝对生存率，对50岁以下及50到69岁女性患者提高生存率分别提高7%~11%和2%~3%。辅助化疗可提高DFS和OS；联合化疗疗效好于单药化疗；多个周期疗效好于单次化疗这已是共识。
　　由于化疗药物是细胞毒药物，无法避免对患者产生副作用，是否有些早期的患者可不进行化疗，仅使用内分泌治疗即可？使用预后因素及预测因子评估复发风险及预测疗效有助于临床医生作治疗决策。
　　预后因素是在诊断或手术时的可测量得到的，与复发、死亡或与其他临床预后相关。预测因子是与衡量一种特定的治疗反应程度相关的，如激素受体与内分泌治疗相关。一个因素有可能既是预后因素又是预测因子，它的重要性视临床研究终点不同而不同，同时又与在不同临床试验之间的比较而异。
　　预后因素与预测因子可分为以下三类：患者特征，为独立因素(如年龄)；肿瘤特征(如肿瘤大小和病理类型)；生物学特征(如组织、细胞、体液中可测量的参数)，如激素受体、孕激素受体、Her2、细胞增殖指数等。
　　2007年St Gallen共识关于早期乳腺癌复发风险低中高的定义如下：
　　1、低度危险：术后腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2(-)、年龄≥35岁。
　　2、中度危险：① 腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项：pT＞2cm、病理分级为2~3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄＜35岁。② LNM 1~3和HER-2(-)。
　　3、高度危险：① 腋LNM 1~3和HER-2 (+)；② 腋LNM>3。
　　这些风险评估采用的年龄、肿瘤大小、淋巴结转移个数、脉管侵犯、组织病理分级、病理类型、ER/PR，Her2状态等所谓的传统预后因素及预测因子已普遍用于临床，有助于指导辅助化疗、内分泌治疗及靶向治疗的选择。
　　uPA/PAI-1(尿激酶型纤溶酶原激活物/1型纤溶酶原激活物抑制剂)，与肿瘤的转移有关的肿瘤标志物，采用酶联免疫吸附法检测新鲜或冰冻的乳腺癌组织，2008年已被ASCO肿瘤标志指导专家组推荐用于初治的淋巴结阴性的患者，该检测试剂盒已商品化。
　　新推荐的标志物是21基因复发评分(RS)(商品名：Oncotype DX)，采用RT-PCR法扩增石蜡包埋组织提取的RNA，对21个基因分析评分，两个回顾性分析临床试验(NSABP B-14和B-20)表明它能够用于预测腋窝淋巴结阴性、ER或PR阳性并正在接受他莫昔芬治疗的这些乳腺癌患者的复发危险度，并预测患者对CMF/MF疗效。通过Oncotype DX检测可以判断对于肿瘤原发灶0.6~1cm(病理类型不好)或肿瘤哪些原发灶＞1cm，淋巴结无转移、ER阳性、Her2阴性的患者是否仅需接受他莫昔芬治疗而无需接受辅助化疗。另外一种70基因预测技术(Mammaprint assay)还在临床试验中。目前正在进行的两项前瞻性试验TAILORx(Oncotype DX)、MINDACT(Mammaprint assay)用于预测中危病人是否需要化疗。由于基因检测技术价格昂贵，目前国内还不能开展。
　　其他一些指标如P53、Ca153、CEA、P27、P21、CTC(循环肿瘤细胞)、Ki67等等，虽然检测技术可以实现，但还缺乏充足的证据证明可用于预测疗效，指导临床诊治。
　　目前我们还只能根据传统的复发风险评估办法决定早期乳腺癌患者是否需要辅助化疗，2009年St GAllen乳腺癌会议上，专家组成员认为当ER阳性的患者无法确定是否需要接受辅助化疗时，应使用现有的分子生物学检测联合高质量的组织病理学检测以协助决策，80%专家组成员认为这些患者应进入临床试验。
　　二、辅助化疗方案中是否可以不含蒽环类？
　　80年代中期表阿霉素在欧洲用于临床试验，1998年EBCTCG比较11个含蒽环类方案与CMF疗效的临床试验，10个临床研究显示蒽环类可减少复发风险约12%，5年减少绝对复发约3.2%，虽然从大多试验单个看未达到统计学差异，但荟萃分析差异有显著性(P=0.006)。NCCN指南推荐淋巴结阳性或Her2阳性者使用含蒽环类方案。
　　但蒽环类药物的远期不良反应--心脏毒性和血液学毒性一直困扰患者和医生。年龄＞60岁、目前或既往使用降压药或左室射血分数＜55%是蒽环类药物心脏毒性的危险因素。通常情况下，标准蒽环类药物治疗后心脏毒性的发生率约为0~2%，后续应用曲妥珠单抗的患者可能增加至2%~4%。蒽环类药物应用后的血液学毒性主要是髓性白血病和骨髓增生异常综合征，多见于使用高剂量患者，标准剂量患者约200例可能发生1例。2008年ASCO年会中教育专题会上的一个演讲题目《乳腺癌辅助化疗：我们是否还需要蒽环类药物?》，当时答案是肯定的。基于蒽环类药物的疗效和安全性数据，在专题会上的现场调查显示，多数临床医师仍然会推荐含蒽环类药物的辅助化疗方案。
　　2009年J Clin Oncol发表了USON 9735临床试验7年随访结果，当年St Gallen会议情况有了不同。USON 9735临床试验1997 7~1999 12共入组1016例I-III浸润性乳腺癌(其中70%患者ER阳性，48%患者淋巴结阴性)，随机进入TC(Docetaxol 75mg/m2、CTX 600mg/m2 q3w×4，506例)，对照组AC(ADM 60mg/m2 CTX 600mg/m2 q3w×4，510例)，化疗/放疗结束后给予他莫昔芬治疗，随访7年DFS为81% vs 75% (P=0.033)，OS为87% vs 82% (P=0.032)，各亚组分析显示不论年龄、ER/PR、Her2状态，4周期TC均好于4周期AC。今年St Gallen专题会现场的调查结果，61%对辅助化疗方案蒽环类是否为必需的问题投了反对票，41%认为Her 2阴性患者可用非蒽环类方案，如TC方案，33%认为Her2阳性患者有非蒽环类标准方案，虽然BCIRG 006(比较AC×4-> T×4+ H×1year、AC×4-> T×4及TC×6 +H×1year)结果还未发表。
　　目前专家建议在以下情况可考虑使用TC方案：患者无需选择6个月辅助化疗；选AC已是合理方案者；淋巴结阴性者；低危的淋巴结阳性者(特别ER阳性)；患者有心脏疾病或之前用过蒽环类药物，为避免心脏毒性者。
　　总之，在蒽环与非蒽环之争中，非蒽环类方案不论在Her2阳性还是阴性患者中都正在获得越来越多阵地。虽然TC×4方案还不是一个标准方案，但可作为一个替代方案。究竟哪些患者可使用非蒽环类方案，这仍然是个正在研究的问题。
　　三、紫杉类在腋窝淋巴结阴性患者辅助治疗中的地位如何？
　　紫杉类药物(紫杉醇、多西紫杉醇)的问世是乳腺癌化疗中的一个重要突破，九十年代中期，紫杉醇开始用于乳腺癌术后辅助治疗，从BCIRG 001/TAX316(TAC vs. FAC)开始多项临床试验显示在含蒽环类方案中加入紫杉类能进一步降低高危早期乳腺癌的死亡率。在腋窝淋巴结阳性的乳癌中，紫杉类的辅助化疗疗效确切，是化疗方案重要的组成部分，但一些试验(ECOG 2197、TACT)对淋巴结阴性的亚组分析未显示差异有显著性。
　　GEICAM 9805为第一个前瞻性研究紫杉类在腋窝淋巴结阴性早期乳癌的Ⅲ期随机对照临床试验。研究纳入的1059例患者均为腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，并且至少存在一个St Gallen共识的复发风险因素(分级为II/III肿瘤>2cm，年龄<35岁，HR阴性)。患者被随机分入TAC组(多西他赛75mg/m2，多柔比星50mg/m2，环磷酰胺500mg/m2，每3周1次，共6个周期)和FAC组(氟尿嘧啶500mg/m2，多柔比星50mg/m2，环磷酰胺500mg/m2，每3周1次，共6个周期)。2008年发表的中位随访6年后结果显示，TAC组的5年DFS优于FAC组(91%对86%，P=0.0202)，但TAC组的血液学毒性发生率高于FAC组，通过预防性给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，不良反应是可控的。研究表明：对于淋巴结阴性的高危患者，TAC方案辅助治疗较FAC方案可以显著改善患者的5年DFS及OS。
　　因此我们在今后的临床实践中，不再单以腋窝淋巴结阳性与否来决定是否给予紫杉类药物治疗。
　　四、辅助化疗方案的优化：剂量密集是否好于常规给药方案？序贯给药是否好于同时给药？两种紫杉类药物哪种更好？紫杉类每周给药好还是三周一次给药好？
　　EBCTCG于2007发表翡翠分析显示辅助化疗使早期乳腺癌死亡率下降，10年获益率CMF较无化疗下降4.3%，含蒽环类方案较CMF下降4.3%，紫杉类方案又较蒽环类方案下降5.1%。
　　紫杉类在辅助化疗的临床试验可分两个阶段，第一代临床试验(1997~1999年)主要以确立紫杉类在辅助化疗地位为目的，包括：与蒽环类联合(E2197，BCIRG 001)及在蒽环类之后使用(C9344，NSABP B-28，NSAPB B-27，PACS 01，GEICAM 9906)，第二代临床试验(2000-2003)主要为探讨优化方案，包括：探讨两个紫杉药物紫杉醇与多西它赛哪个更好(E1199)、三周给药与每周给药(E1199，C9741)、序贯和剂量问题(B-30，BCIRG 005)、同时比较剂量密度与传统3周给药以及序贯与同时给药(CALGB 9741)。
　　为了更好理解这些临床试验，先应明确以下几个概念：
　　剂量强度(Dose-intensity)是指单位时间内(通常是以每周)给予每平方米体表面积的总药量，可以表达为：mg/m2/w。根据剂量强度的定义，增加剂量强度可以通过剂量密集与剂量升级两种方法。
　　剂量升级(Dose-escalation或Dose-response)。这种增加剂量强度(Dose-intensity)方法是通过单纯增加药物剂量的方法以希望更大程度地杀伤肿瘤细胞。
　　剂量密集疗法(dose-dense)是指每次用药剂量不变的情况下，缩短两次用药之间的时间间隔。
　　由于肿瘤细胞按指数增长，不同肿瘤、不同发展阶段，指数不同，增长速度不同。而化疗药物杀灭肿瘤细胞是以恒定对数值杀伤瘤细胞，而不是按恒定数目杀伤瘤细胞。肿瘤体积越小增值指数约大，增长越快。化疗后，肿瘤组织体积的衰减与肿瘤细胞的生长速度成正比，即当肿瘤组织相对较小时，对数杀伤作用相对较大。如果细胞未被完全消灭，则在化疗间期，由于肿瘤越小，与肿瘤大小相关的再生长速度也越快。所以在肿瘤细胞再生长的早期干预比后期干预会取得更大的对数杀伤，而延迟给药会产生不利的治疗效果。这就是剂量密度给药的理论基础。(图1，2，3，4)

图1　肿瘤细胞指数增长及对数杀伤示意图

图2　单纯剂量升级细胞的增长速度加快，抵消了剂量增加带来的疗效。

图3　剂量密集与传统给药法对肿瘤增长影响示意图

图4　交替给药对肿瘤内不同药物敏感细胞增长影响示意图

图5　序贯给药对瘤内不同药物敏感细胞增长示意图

　　剂量密集疗法由于缩短化疗间隔时间，可使更少的肿瘤细胞在化疗间歇期重新进入再生长，减少对化疗药耐药的恶性细胞出现。同时缩短给药间隔时间，可以使肿瘤细胞更频繁地曝露在细胞毒药物中，使细胞内的生长信号受到更大程度的影响，促进细胞凋亡和抗血管生成，从而达到最大程度的细胞杀伤作用。
　　剂量密集疗法最主要副作用是严重的骨髓毒性，自从G-CSF应用于临床，解决了骨髓毒性问题，剂量密集疗法得以用于临床。
　　CALGB9741临床试验采用2×2析因设计，共纳入约2000例腋下淋巴结阳性II IIIA期乳腺癌术后患者，同时比较了剂量密集ATC方案与常规ATC方案辅助治疗乳腺癌的结果，随机分入4个治疗组：所用药物：A 阿霉素 60mg/m2，T 紫杉醇 175mg/m2，C 环磷酰胺 600mg/m2，F G-CSF 5ug/kg，d3~d10。(I)序贯给药组：A *4→T *4→C *4(每3周重复)；(II)密集序贯给药组：A *4→T *4→C *4(每2周重复)；(III)同时给药组：A *4+C *4→T *4(每3周重复)；(IV)密集同时给药组：A *4+C *4→T *4(每2周重复)，密集给药组给予G-CSF支持。2003年Citron等发表了中位随访36个月结果，与标准的3周给药方法相比，剂量密度方案患者的DFS(风险比=0.74，P=0.013)与OS(风险比为0.69，P=0.014)显著提高，4年DFS和OS分别是75%比82%，与90%比92%，复发率和死亡率分别降低26%(P=0.010)与31%(P=0.013)，且并没有因剂量强度提高而延迟化疗，在G-CSF支持下粒缺性发热所占比例反而低于常规剂量组，但输注红细胞比例高于常规剂量组。副作用分四组比较：三周给药两组粒缺较密集给药两组严重，三周同时给药组3-4度粒缺最严重，同时密集给药组贫血最严重；同时给药两组神经毒性大于序贯给药，同时给药的密集方案神经毒性最强。试验结果认为剂量密集方案对乳腺癌术后的辅助治疗是安全有效的。2005年SABCS报告随访67个月结果，同时与序贯组DFS与OS无统计学差异，剂量密集方案较标准剂量的3周方案好，差异有统计学意义。分层分析(这是回顾性分析，因为事先未作随机分组)显示：在ER阴性组剂量密集组DFS和OS仍优于三周给药组，而在ER阳性组不再显示获益，这可能部分是由于ER阳性组随后从延伸的TAM治疗中获益。最终这个试验结论：剂量密集疗效好于常规三周给药，同时与序贯疗效相当，双周方案毒性是可以接受的，ER阴性患者可能从剂量密集治疗中获益更多。
　　Her2过表达往往与临床预后差相关，既往临床试验证明Her2阳性患者可从蒽环类方案中获益，含蒽环的剂量密集方案也许能进一步提高这些患者疗效。GONO-MIG1是在意大利进行的一项比较剂量密集与常规标准剂量的Ⅲ期多中心随机对照试验，1992年开始入组，入组患者为了淋巴结阳性或阴性伴有复发风险者。随访6.7年时报告2周密集给药可降低19%死亡风险。1998年22个参加中心18个中心同意提供患者石蜡标本接受了Her2检测。结果显示在Her2阴性患者中EFS和OS几乎无差别，而在Her2阳性患者中EFS和OS密集组均好于常规标准剂量组，虽然未达到统计学差异，分析原因作者认为与以下因素有关：(1)这是回顾性分析，事先未作设计；(2)Her2阳性所占比例太少，检验效能太低；(3)当时所用Her2检测方法是免疫组化，而不是Fish法。此外分析还发现Her2阳性者ER/PR阴性更多见，而Her阴性者ER/PR阳性者更多见，这些病人可能可以从内分泌治疗中获益。所以Her2阳性者使用剂量密集疗法可能受益，值得进一步研究。
　　ECOG 1199为比较多柔比星+环磷酰胺(AC)序贯不同紫杉类药物和不同剂量密度方案(每周或每3周)的临床研究。该研究共纳入4950例腋窝淋巴结阳性或高危的淋巴结阴性早期乳腺癌患者，给予4周期AC方案辅助化疗后随机分为4组，分别为：3周紫杉醇方案(AC→P)、单周紫杉醇方案(AC→wP)、3周多西他赛方案(AC→T)以及单周多西他赛方案(AC→wT)，疗程同为12周。2008年《新英格兰医学杂志》发表中位随访时间63.8个月结果。4种方案中仅AC→wP与AC→P相比同时显著提高了OS[比值比(OR)=1.32，P=0.01]和DFS(OR=1.27，P=0.006)：AC→T虽与AC→P相比DFS有显著改善(OR=1.23，P=0.02)，但OS未见显著改善(OR=1.13，P=0.25)；AC→wT与AC→P相比无显著性差异。安全性方面，AC→T的血液学毒性(伴或不伴发热的中性粒细胞减少)较两种紫杉醇方案明显增加：AC→wP的神经病变发生率略高，其他不良反应与AC→P相比未见增加。综合疗效和安全性数据，ECOG 1199提示，AC序贯单周紫杉醇方案(AC→wP)可能是一个较优秀的辅助化疗方案。
　　综上所述，40年来大量临床试验证明了乳腺癌术后辅助化疗能降低复发、死亡，化疗方案的选择应权衡复发风险与最终获益，开展临床试验探讨预测指标、优化治疗方案，避免过度治疗，减轻化疗毒性，提高获益仍是研究方向。