乳腺癌放射治疗的新趋向：精、小、快

 乳腺癌放射治疗的新趋向：精、小、快
中国医学科学院肿瘤医院　　余子豪

　　放射治疗在乳腺癌的综合治疗中具有重要的作用。它不但使局部-区域复发率明显降低，还能提高总生存率。近年来，乳腺癌放射治疗的新趋向为：①“精”——精确确定放射治疗在综合治疗中的作用；②“小”——放射治疗的范围缩小，保乳术后放疗时部分乳腺照射受到重视；③“快”——Hypofractionation的应用。
　　一、精确确定放射治疗在综合治疗中的作用
　　T1T2期乳腺癌腋窝淋巴结转移1~3个的病人放疗的研究通过对多项随机对照研究结果的荟萃分析表明，乳腺癌根治术后对高危病人进行放疗能降低局部区域复发率，并提高总生存率。但是，对于T1T2腋窝淋巴结转移1~3个的乳腺癌病人，在改良根治术及辅助化疗后是否还要做术后放疗(PMRT)仍存在争议。
　　对腋窝淋巴结转移数1-3个的T1T2期乳腺癌病人，不做放疗的局部区域复发率在6%~13%左右。对这部分病人加做术后放疗，生存率获益是有限的。上世纪九十年代后期有三个随机分组研究得出的结果与此不同。British Columbia研究发现，PMRT对腋窝淋巴结转移1~3个病人未放疗组和放疗组的20年总生存率为50%和57%(RR 0.76)。Danish 82b & C研究发现对腋窝淋巴结转移1~3个病人，PMRT降低局部区域复发率，从27%降为4%，提高15年总生存率，从48%到57%。根据这三个随机研究的结果认为对T1-2，N+1-3的乳癌病人在改良根治术及辅助性化疗后应作PMRT。但是这三个随机研究都存在一个共同的质疑，即未作PMRT病人的局部—区域复发率明显高于文献中其他大中心报告的结果。British Columbia研究组(n=183)报道10年、15年局部区域复发率为16%和33%。Danish 82b研究(n=1061)发现病人接受单纯CMF化疗后的复发率为30%，同样Danish 82c(n=794)研究发现病人采用单纯三苯氧胺的复发率为31%。这三组病人复发率高的原因可能与病人腋窝淋巴结清扫不彻底有关。PMRT弥补了由此引起的对生存率的影响。Smith BD et al.根据美国SEER资料对1988-1995年间2648例T1-2N+1-3乳癌患者做PMRT的疗效分析，中位随访期8.1年，分析结果显示：对LN+1-3组不做PMRT的5年和10年总生存率为78%和57%；做PMRT者为78%和59%，P=0.9；肿瘤特异生存率不做PMRT者为84%和71%；做PMRT者为83%和73%，P=0.9。在LN+≥7个组中，不做PMRT的5年和10年总生存率为59%和34%，做PMRT者分别为66%和42%，P=0.0003；不做PMRT的5年和10年肿瘤特异生存率分别为65%和44%，做PMRT者分别为71%和53%，P=0.002。作者的结论是对T1-2乳癌淋巴结转移数≥7个的患者，PMRT使死亡率降低15-20%；对淋巴结转移为1-3个患者，PMRT对生存率无影响。
　　在2009年ASCO会上，Dawood等报告了M.D.Anderson医院的一个回顾性分析结果。在1980~2007年间共有4240例T1-2N0-1乳癌患者入组，手术方式为改良根治术不做PMRT，或作区段切除术加术后放疗。所有病人均作了全身辅助治疗。中位随访期54月，分析结果为：区段切除术加术后放疗组5年无远地转移生存率为86%，改良根治术不做PMRT组为81%，P<0.0001。亚组分析显示对无淋巴结转移的病人，两种治疗方式的无远地转移生存率无显著差异。淋巴结转移1~3个的病人做改良根治术不做PMRT者远处转移的危险性明显高于做区段切除术加术后放疗组(HR=1.614，95%CI：1.198~2.177，P=0.002)，其中以T2N1病人的差异最显著(HR=1.794，95%CI：1.220~2.637，P=0.003)。总生存率也有相同的结果。作者认为对LN+1-3的病人而言，在改良根治术及辅助性化疗后再做PMRT是有益的。但是这一研究在方法上存在两个明显的缺陷：一是回顾性分析，二是两组病人的治疗方式不完全一致，把改良根治术病人的结果与保乳治疗病人的结果比对不一定恰当。
　　鉴于目前对这组病人是否行辅助放疗存在的争议，非常有必要开展Ⅲ期临床试验，以明确PMRT是否能提高这组病人的总生存率。
　　二、部分乳腺短程治疗的研究
　　保乳治疗后乳腺内复发是治疗失败的主要原因之一。早期乳腺癌保乳治疗后乳腺内复发主要在原发病灶周围。Krauss等报告美国William Beaumont Hospital 1448例I，II期乳腺癌保乳治疗后乳腺内复发部位的分布情况：复发部位与原发病灶在同一象限内的占75%；其他象限占25%。因此，近年来有些学者提出保乳手术后不需做全乳腺照射，而改做原发病灶所在的象限照射，即部分乳腺快速治疗(APBI)。APBI的优点为(1)减少乳腺及其邻近正常组织的照射，疗程的时间也由常规照射时的6~7周缩短为1周左右，进一步提高病人的生存质量；(2)解决了放化疗的衔接难题；(3)方便病人；(4)提高了设备的利用率。APBI可以通过下列几种方式来实现：多管组织间插植近距离放疗、单管球囊近距离放疗(MammoSite)、三维适形体外放疗和术中放疗。
　　APBI的首要目标是提高肿瘤局部控制率，目前文献报道的APBI的临床结果多来自Ⅱ期临床试验，多选择非常早期的复发低危患者，而且随访期尚短。目前还没有可靠的Ⅲ期临床试验证实APBI可取得与全乳腺照射相同的远期肿瘤控制率。最早的Ⅲ期随机临床试验是英国Christie Hospital在1982-1987年完成的，共入组708例患者。入组患者的原发肿瘤<4cm，腋窝淋巴结阴性，在保乳术后随机接受全乳腺照射(40Gy/15f/21d)，或APBI(瘤床用电子线体外照射40~42.5Gy/8f/10d)。虽然8年总生存率无差别，但APBI组比全乳腺照射组有较高的局部复发率(分别为19.5%和10%)。进一步分析发现患者可以分成两组：有广泛导管内癌成分或病理为浸润性小叶癌的患者做部分乳腺照射时局部复发率高于全乳腺照射(有广泛导管内癌成分为21%和14%；浸润性小叶癌34%和8%)；病理为浸润性导管癌的患者做APBI和全乳腺照射的局部复发率无差别(分别为15%和11%)。这些结论对今后开展APBI的研究有重要指导意义。近期的比较全乳腺照射和APBI的Ⅲ期临床试验有：匈牙利NCI，NSABP B39/RTOG 0413，GEC-ESTRO，米兰，澳大利亚TARGIT。匈牙利NCI随机研究已结束，其5年的结果为：全乳照射IBTR 3.4%，CSS 96%，OS 91.8%；APBI组依次为4.7%、98.3%、94.6%，均无差异。其他几个随机研究尚在进行中。
　　Veronesi等报道手术后加和不加放疗的随机研究中，采用乳腺象限切除术(切除范围与APBI范围相当)，结果发现术后放疗组比未放疗组显著降低同侧乳腺癌的复发率(10年复发率分别为5.8%和23.5%)。这提示如果对病人不加选择，全乳腺放疗可能比部分乳腺照射有更大的获益。近年来，在临床研究的框架外用APBI治疗早期乳腺癌的病例数明显增加。在美国用Mammosite治疗的人数已超过32000例。
　　在没有随机临床资料证实APBI优于或等同于全乳腺照射的情况下，对APBI的病例选择和技术应用应该慎重，并非所有保乳患者行APBI都是安全的，那些瘤床外可能有多发癌灶的病人是不适合行APBI的。APBI没有顾及同侧乳腺瘤床以外其它部位的肿瘤复发，而临床中却有一定比例的患者会出现这种复发。严格选择病人是非常重要的，目前APBI只适用于临床试验，尚不能成为标准治疗。
　　因此，美国ASTRO制定了一个在临床研究的框架外做APBI时，病人选择标准及应用最佳技术的共识声明。制定APBI病人选择标准的目的是确定在远离肿瘤切除残腔外有隐匿病变的可能性很低的病人。然而目前有关的病理学研究或从APBI前瞻性临床研究的资料很少，因此病人选择标准的制定是根据前瞻性单组研究病人的入组标准、病人特点及至少有4年随访结果证明为乳腺内复发低危者。这些因素主要包括：年龄，肿瘤病理类型、分级及大小，切缘状态，淋巴-血管间隙浸润，雌激素受体状态，多灶或多中心病变，腋淋巴结转移情况。
　　ASTRO对APBI共识声明中把在临床研究框架外，APBI病人选择标准分为三组：(1)适宜做APBI病人的标准：年龄≥60岁，肿瘤≤2cm，切缘阴性至少超过2mm，淋巴结(-)，ER+，无淋巴-血管间隙浸润，单中心病变。DCIS不适宜作APBI。(2)可以考虑做APBI，但需慎重对待的病人：年龄<60岁，T2病变，<3cm DCIS，切缘近<2mm，局灶性淋巴-血管间隙浸犯，多灶或多中心病变，浸润性小叶癌，ER(-)。(3)不适宜组：新辅助化疗后，肿瘤>3cm，切缘近(+)，LN(+)，未作腋窝手术，广泛淋巴-血管间隙浸润，DCIS>3cm，或BRCA 1或2突变。
　　APBI在我国还处在起步阶段，只有少数单位在应用。在病人的选择上也缺乏明确的标准。ASTRO最新发布的这一共识声明对我们开展这方面的临床研究有很好的指导意义。
　　三、Hypofraction-大分割放疗
　　乳腺癌病人最常用的术后放疗剂量为50Gy，每周5次，每次2Gy。而每次>2Gy的大分割放疗可以缩短放疗疗程，使病人尽快完成放疗的同时，尽早开始化疗。大分割放疗可以减少病人往返医院次数，并节省医疗资源，这在我国有非常重要的现实意义。
　　大分割放疗有生物学基础。英国的随机研究入组1410例保乳手术的乳腺癌病人，随机分为三组：50Gy/25次/5周，39Gy/13次/5周，和42.9Gy/13次/5周，随访结果显示10年的同侧乳腺肿瘤局部复发率为12.1%、14.8%和9.6%，无显著差异。
　　加拿大的随机研究比较常规分割(50Gy/25次)和加速分割的全乳腺照射(42.5Gy/16次)，5年的肿瘤局部控制率和乳腺的美容效果无显著差别。临床实践表明乳腺放疗单次剂量为2.6~4.0Gy的大分割放疗是安全并可以接受的。值得临床上做进一步研究。