乳腺癌内分泌治疗的个体化研究进展

乳腺癌内分泌治疗的个体化研究进展
上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科　张凤春　徐迎春

　　乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中的重要措施，广泛应用于治疗的各个阶段。因内分泌治疗起效相对缓慢、治疗疗程长、具有子宫内膜增生及骨折等副反应，且存在原发和继发性的耐药，所以如何才能制定出适合每一个患者的合理的个体的治疗方案，以期获得最大的治疗收益和最小的副反应，已经成为临床急待解决的重要问题。
　　肿瘤是一种多基因遗传性疾病，是多因素、多个信号传导通路作用的结果，具有高度异质性，涉及多种DNA水平、转录、转录后修饰及蛋白水平的变化，从而最终导致正常细胞表型变化，是导致其恶性生长、远处转移、治疗反应等各异的主要因素，目前临床已经应用的乳腺癌的个体化治疗主要根据：月经状况、TNM分期、雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、表皮生长因子受体2(cerbB-2)、病理分级、年龄、生活状况评分、既往治疗背景等，但还远远不够。
　　不同的分子表型使乳腺癌区分为具有不同的生物学特征、不同临床转归及对同一治疗具有不同敏感度的不同亚型。内分泌治疗也是如此。为一个乳腺癌患者选择一种最适合的内分泌治疗药物是非常复杂的，首先个体的遗传背景的差异和肿瘤异质性。其次是多种信号传导通路复杂的相互作用，还有内分泌治疗药物的多样性及不良反应的差异，即使同为芳香化酶抑制剂，也各有特点。内分泌治疗耐药的多种机制，可能普遍存在于三类内分泌治疗药物，也可能是某一类型特有的(如表1)，可能在初始治疗前已经存在，也可能在内分泌治疗过程中诱导产生逐渐强化，概言之，主要可以分为三种，细胞内分子信号通路改变，内分泌治疗药物代谢的改变，ER受体本身的修饰或基因缺失。
　　我们期待通过一些更具操作性的可量化的技术指标来检测、预测并指导肿瘤治疗的个体化治疗策略的制定，预防及逆转内分泌治疗耐药的发生，多年来的科学研究和临床实践已经在内分泌治疗的个体化方面进行了一定的探索，综述如下。

Tab 1　Molecular mechanisms of resistance to different
endocrine treatments in breast cancer

Abbreviations: SERMs, selective estrogen receptor modulators; AIs, aromatase inhibitors; SERDs, selective estrogen receptor down-regulators; ER, estrogen receptor; PR, progesterone receptor; CoR, corepressor; GF, growth factor.

　　一、内分泌治疗药物基因组学及个体化治疗
　　在内分泌治疗兴起的最初，人们就发现部分ER/PR均阳性的乳腺癌患者未能从内分泌治疗中获益，ER阳性和/或PR阳性的可接受内分泌治疗的患者中，约35%~40%存在原发性的内分泌治疗耐药，这主要与患者的遗传背景有关。越来越多的证据表明三苯氧胺(tamoxifen, TAM)代谢酶的遗传多态性有助于在治疗初期筛选出三苯氧胺疗效欠佳的亚组[1]，以便优先选择芳香化酶抑制剂。
　　TAM的疗效与其活性代谢产物4-羟基他莫昔芬和吲哚昔芬的形成有关，其活性产物与ER结合的活性及抑制细胞增殖的活性是TAM本身的100倍以上，细胞色素P450 2D6酶在这一生物转化过程中发挥重要作用，细胞色素P450 2D6酶的活性下降与TAM疗效减低密切相关；药物基因组学研究表明CYP450 2D6基因的遗传变异及其酶的抑制剂可影响TAM的活性代谢产物的血清学浓度，故CYP2D6基因型可用于指导个体化的TAM内分泌治疗，特别是有助于早期确定那些无功能的或存在严重功能损害的CYP2D6变异体避免无效用药[2]。

图1　三苯氧胺代谢示意图

　　多种细胞色素P450家族的酶参与了TAM代谢(如图1所示)，包括CYP2D6、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19等，其中CYP2D6是最重要的酶类，其参与了无活性的N-desmethyltamoxifen向吲哚昔芬的转化，临床上有四种不同的CYP2D6表型，包括高代谢型(extensive metaboliser，EM)、中间代谢型(intermediate metaboliser，IM)、较差代谢型(poor metaboliser，PM)和超速代谢型(ultrarapid metaboliser，UM)，各型的频率及其在全球不同种族人群中的分布已经被广泛研究[3]，表型的差异提示其存在内在的遗传差异；尽管目前不是所有表型均有遗传学特异性改变相对应，但已发现CYP2D6存在100个各异的等位基因http://www.cypalleles.ki.se)。
　　PM表型存在于约7%~10%的欧洲人群，具有两个无功能的等位基因使CYP2D6酶功能缺失；在多种无功能的等位基因中，CYP2D6 *3、*4和*5普遍存在于欧洲人群中，约70%~90%的PM代谢型具有CYP2D6 *4，从而导致酶功能缺失；换言之，约有99%的PM表型具有两种或两种以上的无功能的等位基因[4]。10%~15%欧洲人群为中间代谢型，以严重的CYP2D6表达受损及功能减低为标志，具有*9、*10和*41等位基因，遗传学上，这类患者往往是IM等位基因的纯合子或IM等位基因与无功能的PM等位基因的杂合子；EM表型最常见，约占60%~70%，他们来源于一至两个等位基因*1和*2，具有正常的酶的表达和功能；EM型也分纯合子及杂合子；杂合型具有1个*1或*2等位基因及另一个IM或PM型的等位基因；UM代谢型存在于10%~15%欧洲人群，存在*1、*2和*4等位基因，使其具有13倍的高复制活性，对血清TAM活性代谢产物的形成具有很大影响；遗憾的是只有20%~30% UM表型的白种人具有明确的具有预测价值的基因型。在亚洲人群，具有高*10等位基因的IM型居主导低位，如在中国汉族人群报道*10等位基因IM型占57%[2]。
　　CYP2D6的变异在内分泌治疗疗效预测方面具有重要价值，第一个证据来源于2005年Goetz等的一项前瞻性的随机对照的III临床研究(North Central Cancer Treatment Group Adjuvant Breast Cancer Trial 89-30-52)，接受TAM20毫克/日辅助治疗的绝经后ER阳性乳腺癌患者，主要是欧洲人群，检测了CYP2D6 *4和*6基因型。其中190例患者检测了CYP2D6 (*4)，结果提示野生型(wt/wt)137例，占72.1%；杂合型(wt/*4)40例，占21.1%；变异型纯合子13例(*4/*4)，占6.8%；中位随访11.4年，CYP2D6 *4/*4基因型患者TAM疗效差，无复发生存期短(P=0.023)，但总生存差异无显著性(P=0.169)[5]，该作者后续的扩大样本量(256例)的研究也得到相似的结果[6]。

图2　基因型决定的不同表型CYP2D6乳腺癌患者的无复发生存时间比较

　　Schroth等在德国进行的研究中，绝经后ER阳性的乳腺癌患者，206例接受TAM治疗，280例未接受内分泌治疗，检测的CYP2D6基因型包括*4、*5、*10和*41，即包括了主要的PM和IM表型对应的基因型，中位随访71月，发现TAM治疗组CYP2D6 *4、*5、*10和*41等位基因携带者与有功能性的等位基因携带者相比，复发率明显增高，无复发生存期短(HR=2.24；95% CI：1.16~4.33；P=0.02)，无事件生存期亦(HR=1.89；95% CI：1.10~3.25；P=0.02) (图2)，而对照组无差异。
　　这一研究也囊括了其他的CYP450家族的酶，如CYP2C19、CYP2B6、CYP2C9和CYP3A5。CYP2C19*17 (UM)等位基因存在提示TAM内分泌疗效好，*17纯合子较无*17等位基因者无复发率明显下降，无复发生存期延长，无事件生存期亦延长(HR=0.45；95% CI：0.21~0.92；P=0.03)，提示CYP2D6 *4、*5、*10和*41可以用于确定ER阳性TAM辅助治疗获益较少的人群，EM占所有患者50%，这些患者可在内分泌治疗中获益，特别是对于那些同时具有CYP2C19 UM等位基因者[7]，另有美国学者研究表明具有CYP2D6*4/*4基因型的接受TAM治疗的乳腺癌患者具有更高的疾病复发率。
　　来自中国、韩国、日本的同类研究结果与之一致，在亚洲人群，一般认为CYP2D6 *10等位基因型在IM表型中占优势。在中国，2008年Xu等检测了152例口服TAM辅助治疗5年者与141未接受TAM治疗者的CYP2D6 *10基因型。2 *10 wt/wt (C/C)占24%，杂合型wt/*10 (C/T)占28%，*10/*10 (T/T)占48%，中位随访63月时，CYP2D6 *10/*10基因型无病生存率明显下降(89% vs 96%，P=0.005)，在37例应用tamoxifen治疗至少4周的患者中，CYP2D6*10纯合子较CYP2D6 wt/wt纯合子者，血清4-羟基他莫昔芬水平明显下降(P=0.04)[8]；日本一项研究随访10年，CYP2D6 *10/*10基因型者复发率较CYP2D6 *1/*1者及至少携带1个*1等位基因者复发率明显增高(P=0.0057，P=0.0031)，以上研究均提示亚洲人群CYP2D6基因型对TAM的疗效亦有预测作用[9]。
　　TAM的活性代谢产物4-羟基他莫昔芬和吲哚昔芬与ER结合及抑制肿瘤细胞增殖的能力相似，但因血清中吲哚昔芬浓度更高，遂一般认为吲哚昔芬是肿瘤组织中阻断E与ER结合的主要成分；TAM经CYP2D6 或CYP3A4/5作用代谢为活性代谢产物而发挥抗肿瘤作用，存在活性CYP2D6等位基因的患者，因治疗相关副作用而终止治疗的可能性显著增加。约有78%的患者TAM内分泌治疗过程中有潮热副反应，部分患者因此中断治疗，研究表明具有潮热表现的患者TAM疗效相对高[10]，具有CYP2D6 *4/*4基因型患者中等至严重潮热发生比例为0，而在*4/wt和wt/wt基因型患者中占20%(36/177)，差异有统计学意义(P=0.064)，提示潮热的发生与TAM代谢酶的变异有关；选择性的复合胺再摄取抑制剂(selective serotonin re-uptake inhibitors，SSRIs)(如图3)，如paroxetine和fluoxetine，常与TAM联合用于控制潮热等绝经期症状，但因其同时对吲哚昔芬的形成也有阻断作用，而影响TAM疗效，故临床治疗中应该以对CYP2D6弱亲和力的SSRIs类药物Venlafaxine作为替代治疗[11]。

图3　几种不同活性的CYP2D6抑制剂的结构图

　　在不久的将来，CYP450 2D6基因的基因型可用于TAM的最适合人群的个体化治疗措施的指导，同时，强CYP2D6抑制剂控制潮热等副反应的合并用药应该尽量避免。
　　ESR1是雌激素受体编码基因，其A908G突变与乳腺癌患者一级亲属乳腺癌的发生风险相关，在TAM耐药的MCF-7荷瘤动物模型中，存在ER配体结合区点突变(D351Y)而外显子5缺失的ER变异体，不能与E结合，提示对TAM耐药[12]，另有一项临床研究表明，增生不良的乳腺病变存在ESR1基因点突变(lysine303 arginine)，导致了ER对E的超敏感及其一些正常情况下下调ER信号通路因子改变，理论上，这种调节的缺失可能导致内分泌治疗失效。我们的研究发现ESR1基因的rs2077647和rs3798759位点的等位基因及基因型及两个已知的LD区的相邻SNP构成的单倍型与内分泌治疗疗效相关。rs2077647位点等位基因型为C的患者内分泌治疗的有效率(59.42%)明显高于等位基因型为T的患者(47.90%)，差异有统计学意义(P=0.016)；基因型为CC的患者的有效率(64.00%)明显高于基因型为CT和TT的患者(分别为51.33%和40.74%)，差异有统计学意义(P=0.047)。rs3798759位点等位基因型为G的患者内分泌治疗的有效率(63.19%)明显高于等位基因型为T的患者(52.08%)，差异有统计学意义(P=0.025)；基因型为TG和GG的患者的有效率(65.48%和60.00%)明显高于基因型为TT的患者(47.62%)，差异有统计学意义(P=0.033)[13]。通过对基因多态性与内分泌治疗药物作用关系的长期临床随访，可能在分子水平上观察到不同基因型的药物疗效，使临床医师可以有针对性地选择药物，以减轻患者的经济负担和提高疗效。尚需大样本、多遗传标记进一步分析。
　　芳香化酶是雌激素合成过程中的限速酶，2004年6月美国临床肿瘤学年会上西班牙学者B Lloveras首次提出转移性乳腺癌患者来曲唑治疗的疗效与CYP19基因3’UTR区SNP的多态性相关[14]。Colomer R等报道67例绝经后ER阳性复发转移的乳腺癌患者应用来曲唑进行内分泌的疗效与芳香化酶基因CYP19的3'非翻译区rs4646的多态性相关[15]，最近研究发现其编码基因CYP19的非同义的单个核苷酸多态性能显著下调酶的活性[16]，更多的功能基因组学的研究正在进行中。
　　21基因RS可作为ER阳性乳腺癌复发预测的量化指标，也是首个纳入NCCN指南的基因检测预测疗效的指标，早在2005来自NSABP B-14研究即提示RS低风险组可于TAM治疗获益[17]，最近的一项对TAM或阿那曲唑新辅助内分泌治疗患者研究提示21基因RS低、中、高风险组，治疗客观反应率分别为64%、31%和31%，TAM及阿那曲唑组间无差异，随访5年的DFS分别为100%、84%和73%，提示低度风险组具有更高的DFS，本研究在进一步肯定21基因复发风险评分可预测TAM疗效同时，首次提出可用于预测阿那曲唑疗效，但样本量较小，尚需进一步确认。
　　二、生长因子信号传导通路的异常与乳腺癌内分泌治疗的个体化
　　几乎所有初始内分泌治疗敏感的患者在治疗一段时间后出现耐药，治疗干预可引起的细胞分子环境的改变，使E与ER受体作用以外的信号传导通路活化，促进肿瘤细胞的增殖。ER的生物学活性与生长因子信号途径、共调节因子及靶基因的雌激素反应元件(ERE)区等有关，从而影响内分泌治疗的疗效，也是选择内分泌治疗前需要考虑的因素。
　　法国学者Ghayad SE等的研究表明OH-Tamoxifen诱导产生的内分泌治疗耐药细胞系，存在异常的持续的PI3K/Akt和MAPK通路的活化和生长因子途径各因子的过表达和激活，如磷酸化的EGFR、ErbB2、ErbB3；ErbB4和ErbB的配体等，提示耐药的细胞系存在自分泌环导致PI3K/Akt和MAPK通路活化；临床应用的特异性的信号传导抑制剂，如MEK抑制剂PD98059和PI3K的抑制剂LY294002能够有效逆转其OH-Tamoxifen或氟维斯群的耐药[18]
　　IGF及VEGF也参与了乳腺癌患者激素非依赖性生长[19]，另一个临床研究也提示HER-2过表达及具有高水平VEGF接受内分泌治疗患者生存期短[20]内分泌治疗耐药的乳腺癌患者存在MAPK和PI3K/AKT信号活性增高，HER-2过表达及IGF-IR活性增加[21]。
　　三、其它的常见的内分泌治疗疗效相关指标
　　内分泌治疗本质上是通过ER通路发挥作用，部分耐药的乳腺癌患者ER功能是上调的或者是存在E的超敏，以致现有的抗雌激素治疗，包括AIs，不足以充分对抗促进肿瘤增值的E的水平；换言之对于这一部分患者，抗E治疗还是需要的。有研究应用FISH及RT-PCR方法检测了ESR1基因的扩增，结果提示存在ESR1基因扩增是选择内分泌治疗反应人群的有效手段[22]。
　　高浓度的血清PRL水平与内分泌治疗失败、肿瘤复发、总生存期下降有关[23]，因PRL具有扩大激活生长因子受体及其下游信号MAPK和PI3K/AKT作用，联合应用PRL/PRLR抑制剂与内分泌治疗药物或EGFR/HER2-和IGF-IR-靶向治疗可能有效抑制肿瘤增长，从而预防或延缓耐药发生；识别有效的预测疗效标志对于选择治疗是非常有价值的，可帮助选择更加适合患者的个体化的治疗[24]。
　　肿瘤的生物学标记的检测可能有助于选择适当的内分泌治疗药物，一组年龄70岁以上的初诊的ER阳性的乳腺癌患者应用阿那曲唑和TAM治疗的研究，用免疫组化的方法检测了PgR、ERβ2、HER2、EGFR和Ki-67，HER2阳性与Ki-67中等水平以上表达者无进展生存时间明显缩短(18 vs 21月，P=0.003；17.5 vs 23月，P=0.042)[25]。
　　转录后调节如磷酸化修饰也影响ER功能，多种ER磷酸化位点(phospho-ERα，P-ERα)被发现，有研究证实，检测乳腺癌患者磷酸化的ERa的异构体，P-S104/106-Era、P-S118-Era、P-S167-Era、P-S282-Era、P-S294-Era、P-T311-Era、P-S559-ERa，有助于判断内分泌治疗获益亚群[26]，目前已发表的同类临床研究总结如表1，部分临床研究的结果不一致，多数研究支持P-S118 and P-S167ER患者内分泌治疗有效率高，磷酸化ER存在提示ER依赖性细胞增殖通路的完整性，其与PR等结合可筛选出内分泌治疗有效人群[27]。
　　奥地利学者发现，TAM对ER阳性细胞的生长抑制作用需要p27参与，p27KIPl功能缺失可能与TAM耐药有关。因此，p27水平可作为辅助内分泌治疗疗效的预测指标。另外，有作者发现TAM治疗失败与P—P38密切相关，所有复发ER和Her-2阳性肿瘤均伴有P-P38表达上调。

Tab 2　P-ERαexpression and relationship to clinical outcome on tamoxifen therapy and other biomarkers in human breast cancer.

 　　Mitch Dowsett等在寻找与ER阳性乳腺癌治疗反应相关的生物标志物方面，发现根据PR状态可以确定一组从TAM治疗中获益的患者；Dowsett还介绍了临床异质性和生物化学或分子异质性之间的相互关系，他认为在对雌激素的生物反应上，雌激素、雌激素受体和雌激素敏感性底物之间存在的明显相互关系，可以用数十种合成和分解代谢酶类、辅激活因子、辅抑制因子、活性激酶、甲基化事件解释。
　　美国华盛顿大学Ellis等报告，乳腺癌新辅助内分泌治疗效果与ER状态、Ki-67指数、术后分期、组织学分级、淋巴结状况和治疗反应性等相关，依据这些因素建立的疗效预测模型将有助于预测患者的转归。在该研究中，因肿瘤太大而无法行保乳手术的ER阳性绝经后II~III期乳腺癌患者先接受来曲唑或TAM治疗，然后接受手术，术后接受TAM治疗。中位随访时间为61.2个月的多因素分析显示，ER状态、Ki-67指数、肿瘤病理分期、组织学分级、淋巴结状况和治疗反应性等因素都是独立的预后指标。根据以上因素所建立的疗效预测模型，可将患者分为无复发生存(relapse-free survival, RFS)率不同(100%、82%、52%和0)的四个亚组。证实术前内分泌治疗预后指数(Preoperative Endocrine Prognostic Index，PEPI)包括MIB1/Ki67水平，肿瘤大小(病理)、淋巴结和ER状态可用于预测芳香化酶抑制剂疗效[28]。
　　对于绝经后受体阳性的乳腺癌患者如何选择内分泌治疗药物，研究表明Ki67阳性和高表达的患者可能对芳香化酶抑制剂敏感。另有瑞士Viale等应用BIG 1-98研究的数据，对Ki-67指数的预后价值进行了评估。在BIG 1-98研究中接受Ki-67检测的2685例，结果显示Ki-67指数具有预后价值，Ki-67指数较高者的4年DFS率较低。所有患者的4年DFS率为89.1%，其中Ki-67指数为0~11%者为92.2%、Ki-67指数>11%者为85.6%。来曲唑组和TAM组的4年DFS率分别为91.8%和86.5%，其中Ki-67指数>11%亚组的4年DFS率分别为89.6%和81.5%，差异亦显著，因而建议Ki-67指数高的患者应选用来曲唑治疗。
肿瘤细胞原位的芳香化酶表达与ER表达相关，但不能作为内分泌治疗反应性的预测因素，提示原位雌激素合成不是肿瘤组织内雌激素的主要来源；兼具芳香化酶的表达与孕激素受体高表达的应用来曲唑的患者具有更长的TTP[29]。
　　选择性雌激素受体调节剂及抗雌激素药物上调了ERalpha的表达，而对Erbeta无影响，而芳香化酶抑制剂抑制剂(包括阿那曲唑和来曲唑)则上调了Erbeta的表达；表明这两类内分泌治疗药物对ER表达起相反的作用，可能与AI疗效更优有关[30]。
　　四、内分泌治疗药物的副反应及禁忌症
　　因三苯氧胺与芳香化酶抑制剂的治疗相关副反应有所不同，有研究认为接受内分泌治疗的患者中，如果患者存在不可耐受的治疗相关毒副反应，应该及时更换治疗选择[31]。
　　BIG1-98研究发现来曲唑组骨折的发生率明显高于TAM组，为9.3% vs 6.5%，两组均以腕关节为最常见的骨折部位，年龄、吸烟史、骨质疏松史、骨折史、激素替代治疗病史是影响骨折发生的危险因素；其它的比较AI与TAM的研究也支持这一观点[32]，而TAM具有相对较高的子宫内膜增生及癌变、血栓形成、脂肪肝、潮热等副反应，在绝经后患者应用芳香化酶抑制剂较TAM提高了无病生存期，并降低了子宫内膜癌及血栓形成等副反应；IES研究中位随访55.7个月时，提示TAM治疗2~3年更换为依西美坦治疗组，子宫内膜增生、子宫息肉及纤维瘤、静脉血栓及肌肉痉挛等副反应均较持续应用TAM组明显下降，而关节痛，肌肉、骨骼疼痛、腹泻、腕骨空隙综合征、感觉异常、关节僵硬等依西美坦组多见，潮热、高血压及乏力组间差异无显著性[33]。
　　三苯氧胺对骨代谢具有保护性效应，AI类药物有相反的作用，最近一项来自英国的研究发现应用氟维斯群患者随访18个月，其骨代谢指标稳定[34]。
　　所以在治疗过程中也需要兼顾疗效与发生不良反应风险因素，为患者提供个体化治疗。
　　五、预防内分泌治疗耐药发生及逆转耐药的措施
　　内分泌治疗是ER阳性的乳腺癌患者的重要治疗措施，但是有相当一部分患者表现为激素治疗无反应，这通常与生长因子受体及ER信号改变有关；识别TAM耐药相关的生物学指标及危险因素，促使早期选择AI类药物，将提高治疗疗效；内分泌治疗药物主要有SERM、Ais、SERD三类，在一种内分泌治疗药物应用耐药后，可依据表2提示信息进行药物轮换。探讨不同种类的AI间的疗效、最佳用药剂量和持续时间等有助于为患者提供最佳治疗，实现治疗的个体化[35]。
　　乳腺癌是一种复杂的高度异质性的疾病，多种不同的信号传导途径参与了肿瘤的发生和发展，肿瘤细胞在治疗过程中可能通过不同的机制，适应不同的药物作用下的生长环境，从而使肿瘤细胞对治疗的耐药机制也存在异质性，是防止和逆转耐药的最大障碍[36]。临床前研究表明，联合应用信号通路抑制剂与内分泌治疗药物，能够防止和逆转内分泌治疗耐药，PI3K抑制剂BEZ235与内分泌治疗药物联合可获得最大的治疗收益[37]，Wnt-5a联合TAM治疗可恢复受体阴性乳腺癌细胞对TAM治疗敏感性[38]。对于长期来曲唑处理诱导形成的LTLT-Ca肿瘤细胞及激素治疗失败的MCF-7细胞，赫赛汀+来曲唑联合治疗优于单药来曲唑或赫赛汀[39]。
　　在临床研究中，一项II随机对照临床试验，270例绝经后激素受体阳性乳腺癌患者分两组，治疗组为来曲唑+mTOR抑制剂RAD001，对照组为来曲唑+安慰剂治疗，结果提示RAD001与来曲唑联合应用组疗效明显提高[40]。
 

Tab 3　Choice of endocrine therapy after failure of a previous anti-hormonal agent
based on preclinical and clinical evidence

　　　　NA: not applicable; −: not appropriate; +: good; ++: optional.

 　　对于Her-2阳性患者内分泌治疗联合抗Her-2治疗可能是今后研究的一个方向。激素受体阳性、HER-2阳性的复发的乳腺癌患者随机分为阿那曲唑单药治疗组及阿那曲唑+赫赛汀联合治疗组，结果提示联合治疗组无进展生存期为对照组的两倍。另一阿那曲唑与吉非替尼联合活动类似的结果；一项来曲唑与AVASTIN联合治疗的Ⅱ期临床研究获得了惊人的17个月的无进展生存[41]，更多的临床研究正在进行中。
　　联合应用抗血管生成药物与内分泌治疗药物的临床试验已经获得的数据比较有限，多数正在进行中，现有的研究结果提示其可恢复部分乳腺癌患者AI敏感性[41]。Traina et al.进行的II trial贝伐单抗+来曲唑用于局部晚期及晚期转移性乳腺癌的研究中，33例患者中的25既往曾接受过AI内分泌治疗，结果耐受性良好，无4~5级不良反应发生，23例可评价患者中，PR 2例，SD 13例[42]。
　　索拉菲尼、舒尼替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，与AI联合应用的临床试验正在进行中(Table3) NCT00217399是I/II期的应用AIs复发或进展的MBC为研究对象，索拉菲尼+阿那曲唑联合治疗，13中2例部分缓解，持续6月以上且此后SD超过24周；提示其对恢复AI敏感有一定作用[43]。舒尼替尼+氟维斯群或依西美坦的研究正在进行中，MCCRC(Mayo Clinic Cancer Research Consortium)进行的另一个IIB随机、安慰剂对照的旨在评价索拉菲尼+AI(来曲唑、阿那曲唑或依西美坦)在一线化疗和或内分泌治疗失败的MBC患者中的治疗作用及安全性研究NCT00217399，因获益较少而提前关闭，取而代之的是以索拉菲尼+依西美坦用于一线阿那曲唑或来曲唑失败的患者治疗临床研究正在进行中。
　　对于TAM耐药的患者氟维斯群临床获益率(clinical benefit rate，CBR)约45%，对于Ais耐药者其CBR约32%；在一个Ⅱ临床研究中，对于21例AIs耐药的乳腺癌患者给予氟维斯群+法尼西基转移酶抑制剂获得47.6%CBR，明显高于单独氟维斯群治疗者[44]。
　　雌激素受体的功能受共激活因子及共抑制因子的调节，作为共激活因子的P160和SRC原癌基因家族对于乳腺癌内分泌治疗反应起关键性作用，针对ARC共激活因子的靶向治疗在探索中[45]。其它关于联合应用信号通路调节剂与内分泌治疗药物的临床试验，总结如下，如表4所示。
　　联合治疗阻断异常活化的E与ER通路以外的乳腺癌细胞的激素非依赖性生长是恢复内分泌治疗敏感性及防止内分泌治疗药物耐药的重要措施，有I-II临床试验获得阳性结果，在内分泌治疗开始及过程中，监测生长因子途径中各个因子的表达，及时联合和更换药物，是实现内分泌治疗个体化的途径之一，不可否认的是，目前尚缺乏大规模的联合治疗的研究结果，和联合治疗本身也可能存在不可耐受的毒副反应，但无论如何，靶向治疗与内分泌治疗的联合是一个有着良好前景的新的研究方向，期待更多的扩大样本量的周密设计的研究结果的出台。

Tab 4　Selected ongoing clinical trials of endocrine and antiangiogenesis therapy
for metastatic breast cancer

MBC：metastatic breast carcinoma, LABC：locally advanced breast carcinoma

　　六、结语
　　循证医学(Evidence based medicine)，是以患者作为整体，以提高临床治疗效果或治疗水平为目的，经过多次Ⅲ期双盲对比试验结果，而确立标准化治疗方案。EBM重视临床统计学有意义的数据。个体化治疗(individualized drug therapy)不是个人经验主义，是以每个患者的信息为基础决定治疗方针，从基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或毒副作用等应答的个性，对每个患者进行最适宜药物疗法的治疗。两者是相辅相承、互为补充的，是提高肿瘤治疗效果的新的探索。
　　基于规范化治疗的个人经验主义不是个体化；人们也正尝试用更加量化的办法来执行，以便容易推广和让经验较少的人也可以体验个体化治疗。治疗的开始应该知道目的所在，到底是根治性的，姑息性的，辅助性的，新辅助性的还是试验性的，然后寻求最佳的证据，给予目前所知的最佳的治疗；当然因为个体差异很大，所谓临床试验及各种指南有其规范性也有其局限性，所以在一些情况下，需要依照具体的情况给予不同的治疗；总之，个体化治疗，是以病人及其疾病为中心，其基因型、生物学特征、病期、病理、病征、治疗反应等为基础，结合循证医学经验，因人因病因时而进行治疗。
　　就乳腺癌内分泌而言，肿瘤激素受体水平和HER-2基因状态、年龄及绝经状态及患者的意愿及经济条件、治疗副反应，联合E与ER信号传导通路各个因子表达情况及内分泌治疗药物相关主要代谢酶及重要靶基因的药物基因组学检测进行综合分析后，才能制定适合患者个体的系统的治疗方案。联合内分泌治疗药物与分子靶向治疗药物及关键信号传导通路抑制剂，取得了可喜的临床研究结果，可能为治疗提供新方向。
参　考　文　献
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