乳腺癌新辅助化疗

乳腺癌新辅助化疗
香港癌转译研究组织
香港仁康医疗乳腺诊治中心
叶润燊　　汪婉婉　　姚志鹏　　周永昌

　　乳腺癌治疗已较十多年前进步，不少新的治疗方案已成为近代医治乳腺癌的策略之一，靶向治疗更成为临床研究的重点。虽然治疗已不再只局限于化疗、放疗和手术治疗，但是，化疗和手术仍然是治疗的基础，亦是癌症治疗学研究的骨干。现时，化疗已经由昔日的单一药物化疗发展到联合化疗，疗效实在有很大的改善。随着生物科学及肿瘤学的进步，几类化疗药物不但能合并使用，为了进一步提高疗效，更可与其他新的分子靶向药物联合应用治疗肿瘤，为临床应用提供更多空间。然而，传统化疗的应用多于手术后使用，要证明其疗效，所需时间甚长，所以，利用“手术前化疗”，亦谓“新辅助化疗”，能为医师提供一个重要的平台，藉以了解不同病人对不同治疗的反应，以较短的时间得知化疗的效用，并让肿瘤专家预知治疗反应及预后结果，相信将来的治疗方案便不再以“试错法”来寻找，而是在新辅助化疗的平台上进行探索，从而发展“制定治疗”。
　　一、引言
　　乳腺癌是全球中女性最常见的癌症[1,2]，而亚洲乳腺癌的发病率亦不断上升中，并趋年轻化，成为全球和亚洲健康及经济的一个大课题，有必要搜寻新的治疗及预防方法[3-6]。由于大部份亚洲病人为绝经前妇女，而她们的预后情况一般都较差[7]，于确诊后尽快给予合适的系统性治疗是最佳的治疗方法，若利用新辅助化疗将肿瘤缩小，更可为年轻患者进行乳房保存手术，减少心理上的创伤。事实上，怎样提升化疗效用和怎样将患者分类应该是当前的重点研究课题，只要于手术前善用化疗，定能提升肿瘤对治疗的反应，从而提升生存率。
　　在过去十多年，新辅助化疗渐渐由只限于治疗局部晚期乳腺癌发展到广泛使用于治疗早期乳腺癌，旨在将较大的肿瘤缩小，甚至彻底消灭病灶，减少手术的范围，增加进行乳房保存手术的机会，减少手术对患者所造成的种种创伤，而患者的生存率与手术后才使用化疗无异[8]。从微观角度来看，新辅助化疗可控制肿瘤诱发的微转移，若治疗过后肿瘤能达致病理完全缓解(pCR)，表示已完全消灭肿瘤，并成功阻止微转移[9]。另外，新辅助化疗亦提供一个监察肿瘤对治疗的反应，手术后为病人提供合适的治疗，而化疗前后所抽取的肿瘤标本更有助分子生物学、基因学和蛋白质组学研究，找出更多标记物，辅助将来癌症治疗学的发展。
　　新辅助化疗的发展与分子生物学研究实不能分割。由于乳腺癌是一种异质性肿瘤，所以，从病理学及分子生物学来看，其不同的特征也令治疗反应和预后结果存在差异。近年，透过基因学的方法对乳腺癌基因组测定，除了没有标记物的乳腺肿瘤外，可以将乳腺肿瘤分为四大类：乳腺导管上皮腔内A型(Luminal A，ER+或PR+，HER-2-)、乳腺导管上皮腔内B型(Luminal B，ER+或PR+，HER-2+)、HER-2阳性型(ER-/PR-/HER-2+)和基底细胞型(Basal-like，ER-/PR-/HER-2-伴Cytokeratin 5/6+或HER-1+)[10-11]。随着靶向治疗的发展，可利用不同药物合并化疗，甚至配合化疗于手术前用药，致病理完全缓解的乳腺癌患者增多，提高整体生存率。另外，不同种类的乳腺癌肿瘤，对不同的化疗也有不同的反应，只要继续透过新辅助化疗提供的平台，寻找更多标记物，更能仔细分类肿瘤，甚至预测某类肿瘤对某类化疗和其他药物的反应，提升治疗效果。尽管现时已研发出更多针对某种乳腺癌种类的药物，但还需要更多深入的研究，探索癌细胞的信号传递和基因改变，才能寻找到最合适的治疗方案。
　　二、乳腺癌化疗的发展
　　NSABP B-18试验是一项随机比较新辅助化疗与辅助化疗的临床研究，试验招募了1,523名第I期和第II期乳腺癌患者，患者被随机分配于手术前接受四次AC化疗疗程阿霉素(Adriamycin)合并环磷酰胺(Cyclophosphamide)和手术后接受四次化疗两组。虽然试验结果表示，经过了9年的随访后，两组在无病生存率和总生存率并无差异，但是，在接受新辅助化疗的患者中，达致病理完全缓解者，其总生存率及无病生存率也有显著延长(病理完全缓解组比较未达病理完全缓解组，分别为85% vs. 75%和73% vs. 58%)[8]。
　　虽然此项试验中，只有少于20%的患者在接受新辅助化疗后达致完全病理缓解，但证明了新辅助化疗可取代辅助化疗，为肿瘤较大的患者多提供一个治疗选择，并减低手术的创伤。于2005年，一项荟萃分析结果显示，比较新辅助化疗与辅助化疗，无论是死亡率、疾病进展或远处转移，在统计上两者并无区别，然而，接受新辅助化疗患者有较高局部复发机会[12]。因为分折包含不同治疗方案的试验，手术治疗及放疗的配合又会影响局部治疗效果，所以，发展不同新辅助化疗方案将会是未来研究的重点。
　　B-18试验确实为乳腺癌术前治疗打开了新一页，试验提供了一个很重要的研究线索，就是将肿瘤对治疗的反应分类为“病理完全缓解”、“残余浸润性肿瘤”、“临床部分缓解”和“临床无反应”，而这分类与无病生存率(P=0.00005)及总生存率(P=0.0008)在统计上有密切的关系。除了继续研发新化疗药物外，也可透过分类肿瘤对治疗的反应，研究新的治疗方案，亦可从癌细胞内找出信号与肿瘤反应的关系，改善现时的治疗，甚至逆转肿瘤对药物的敏感度。B-18试验实为将来新辅助化疗和其他术前治疗发展的重要参考。
　　乳腺癌化疗的发展(图１)已由以往的CMF合并化疗发展到80年代后以蒽环类药物为主的联合化疗，随后于90年代开始起用紫杉类药物，及至近代以紫杉类药物作重点化疗方案。当中以加入紫杉类药物后，疗效比单独使用蒽环类药物更好，成为近代新辅助化疗的研究方案。

图1　乳腺癌化疗的发展

AC (Doxorubicin+Cyclophosphamide)；CMF (Cyclophosphamide+Methotrexate+Fluorouracil)；FAC (5-fluoruoracil+Doxorubicin +Cyclophosphamide)；FEC (5-fluoruoracil+Epirubicin+Cyclophosphamide)；TAC (Docetaxel+Doxorubicin+Cyclophosphamide)；TC (Docetaxel+Cyclophosphamide)

　　Aberdeen新辅助化疗试验[13]是一项随机临床研究，试验招募了162名第II期至第III期乳腺癌患者，患者先接受4周期CVAP(环磷酰胺，长春新碱，阿霉素，泼尼松)联合化疗，有治疗反应者(共104名患者)会被随机分配接受4周期CVAP或4周期多西紫杉醇，而对治疗无反应者(共55名患者)被分配接受4周期多西紫杉醇。试验结果显示，对首4周期CVAP有反应的组别，其后改用4周期多西紫杉醇的组别较继续使用多4周期CVAP有较佳的临床肿瘤反应(94% vs. 66%，P=0.001)和病理完全缓解率(30.8% vs. 15.4%，P=0.04)，而且，三年生存率(97% vs. 84%，P=0.05)和无病生存率(90% vs. 77%，P=0.03)亦较高[14]，接受多西紫杉醇组别亦有较多患者接受乳房保存手术(67% vs. 48%，P<0.01)。
　　NSABP B-27亦是其中一项大型新辅助化疗试验，将可手术乳腺癌患者随机分为三组：(1) 4周期AC化疗后接受手术，(2) 4周期AC和4周期多西紫杉醇化疗后接受手术，(3) 4周期AC化疗及手术后4周期多西紫杉醇辅助化疗。于手术前接受多西紫杉醇的第二组别(共767名患者)，比较第一和第三组别(共1,544名患者)，有较佳的病理完全缓解率(26.1% vs. 13.7%，P<0.0001)，虽然无病生存率或总生存率没有明显的分别，但病理全缓解的患者明显地比其他患者有较长的无病生存期(风险比为0.45，P<0.0001)和总生存期(风险比为0.33，P<0.0001)[15]。
　　紫杉类药物能进一步提高手术前接受蒽环类药物后的肿瘤反应率，大型的试验亦证明了多西紫杉醇新辅助化疗更增加病理完全缓解的机会，延长患者的生存期。虽然蒽环类药物和紫杉类药物是新辅助化疗的主流，但近年亦有不少研究开拓以多西紫杉醇为主的治疗，其中的多西紫杉醇合并环磷酰胺(TC)化疗方案，用以取代对心脏有影响的蒽环类药物，乳腺癌患者于手术接受TC已证明比手术后接受阿霉素合并环磷酰胺(AC)，有较佳的无病生存率(86% vs. 80%；风险比为0.67；P=0.015)，而总生存率则没有明显区别(90% vs. 87%；风险比为0.76；P=0.13)[16]。若能将紫杉类药物有效应用于新辅助化疗，相信能让更多早期和局部进展期乳腺癌患者接受乳房保存手术，增加患者病理完全缓解的机会并延长患者的生存期。
　　JBCRG 01试验[17]是一项Ⅱ期研究，在日本13个地区招募了198名Ⅱ期至Ⅲ期乳腺癌患者，接受4周期新辅助FEC (5-氟尿嘧啶，表阿霉素，环磷酰胺)合并化疗后再接受4周期多西紫杉醇，约74%(95% CI：67%~80%)患者有临床反应，其中约22%患者获临床完全缓解，约52%患者是临床部分缓解。治疗前肿瘤3cm以上的患者，在完成新辅助化疗后有八成患者接受乳房保存手术，另外，在40个月的随访后，估计有多于九成患者的无病生存期可达三年，而乳腺肿瘤能达致病理完全缓解的患者，其无病生存期亦明显较未达完全缓解者为长(风险比为0.38，P=0.0134)。利用多元逻辑回归分析后，发现肿瘤HER-2的表达、肿瘤对FEC治疗的初始反应及对多西紫杉醇的反应均是独立疗效预测因子。这项研究又发现，对FEC治疗有反应的患者未必对多西紫杉醇治疗有反应，而对FEC治疗无反应的患者也可对多西紫杉醇治疗有反应，这证明了治疗早期乳腺癌也需考虑非交叉耐药治疗(non-cross resistant treatment)。相信透过对癌细胞信号的深入研究，将有助治疗的选择，亦能在肿瘤出现抗药时，提前进行手术。
　　三、新辅助化疗之展望
　　当代术前治疗已经逐渐由纯粹化疗发展至化疗与其他靶向治疗联合使用，而靶向治疗包含了激素治疗、抗HER治疗和其他分子靶向治疗，再加上分子生物学和基因蛋白质组学的迅速发展，未来的新辅助治疗将会是联合药物治疗。现时，治疗局部进展期乳腺癌已按乳腺肿瘤的生物标记，如雌激素受体、孕激素受体、表皮生长因子受体等制定治疗方案(图２)，而化疗亦只是治疗的其中一个手段，可见手术前治疗的策略将会随着发现更多标记物而改变，再不是单靠传统预后因子，如年龄、肿瘤大小、疾病分期等来制定治疗。
　　在新辅助化疗所提供的平台上，可以从患者本身的肿瘤细胞、血清和血浆探索更多的预测和预后因子，能帮助预计治疗的效用。透过药敏检测技术(Chemosensitivity Aassay)[18-20]或其他简单的免疫组织化学技术(Immunohistochemistry)[21]，监测肿瘤细胞的活性及患者体内血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)的变化，从而预测患者对治疗的反应和预后结果，有助于继续发掘更多新治疗方案。近年，有一项探索性研究，以简单的方法检测与细胞凋亡有关的生物标记物—细胞角蛋白18 (Cytokeratin 18，CK18)，在患者接受新辅助FEC(5-氟尿嘧啶，表阿霉素，环磷酰胺)合并化疗后的外周血清样本内，发现于治疗后24小时和48小时患者的血清CK 18明显地提高(分别为P<0.001和P=0.003)，而且，对治疗有反应的患者，其化疗后24小时的血清CK 18升高与临床肿瘤反应有关(P＝0.02)[22]。这个简单的血清分析能提供量化的结果，所须物资亦较其他分析便宜，同时亦可检测多个样本，可成为日后新辅助化疗平台的一项预测治疗反应的手段。有了足够的实验监测配套，再加上现时主流的转化性研究(Translational Research)方法，相信定能剖析可以截断乳腺肿瘤生长的途径，从而将新辅助化疗演化成“个体化治疗”(Personalized Therapy)，亦谓“定制治疗”(Tailor-made Therapy)，提高治疗的效果，减少手术的创伤，延长患者的生存期。

图2　新辅助局部进展期乳腺癌治疗流程图

ER：Estrogen Receptor雌激素受体；PR：孕激素受体；HER2：Human Epidermal Growth Factor Receptor-2表皮生长因子受体-2

 　　四、结语
　　新辅助化疗已渐渐成为治疗乳腺癌的其中一个重要手段，亦为转化性研究提供一个很重要的平台。虽然患者于手术前化疗或手术后化疗的生存期相近，但新辅助化疗能让患者有机会选择创伤性较低的乳房保存手术，而且，只要乳腺肿瘤能达致病理完全缓解，其复发和转移的机会亦会大大减低。虽然乳癌发病率持续上升，亦见年轻化，但随着不断的科研究和临床试验，定能发掘更多崭新的治疗方案，有效运用化疗药物，寻找出更多相关信号，破译乳癌密码。
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