小细胞肺癌综合治疗及进展

小细胞肺癌综合治疗及进展
吉林省肿瘤医院　　程　颖

　　肺癌的发病和死亡率呈逐年上升的趋势，小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌总数的15%~25%，其发生与吸烟显著相关，肿瘤增殖快，呈高度侵袭性，有证据显示自分泌生长环、原癌基因以及抑癌基因在SCLC发病中起着重要的作用，小细胞肺癌临床特点为早期广泛转移，以及对化疗药物初次敏感，易产生耐药性及复发等，预后较差。
　　目前小细胞肺癌综合治疗的模式包括化疗、放疗、手术等，化疗是小细胞肺癌治疗的基石，在局限期小细胞肺癌，标准治疗为化疗联合同步胸部放疗，达到完全缓解(CR)的病人给予预防性脑照射(PCI)，中位生存期约16~24个月，5年生存率约12%~26%，广泛期小细胞肺癌患者中位生存期约7~12个月，2年生存率不超过5%，5年生存率仅2%。化疗在广泛期小细胞肺癌治疗中起主要作用，放疗仅仅是辅助治疗的方法，对化疗有反应的广泛期小细胞肺癌患者，PCI能降低脑转移的发生率，并改善患者的一年生存期。
　　一、手术在小细胞肺癌治疗中的地位
　　手术曾是所有类型肺癌的选择，但大约在30年前，一项随机对照试验比较了局限期小细胞肺癌放疗和手术治疗的作用，尽管中位生存期都小于一年，但手术组的4年生存率为3%，而放疗组的4年生存率为7%，该项研究报道之后放疗取代手术而成为标准治疗之一[1]。
　　手术被重新评价于SCLC的治疗始于TNM分期系统实施后，但评价手术作用的临床试验多数是非随机和回顾性的，目前化放疗仍是局限期小细胞肺癌的主要治疗手段，但大约5%的小细胞肺癌(T1-2N0M0)患者可以行手术治疗而获益。Granetzny等在一项回顾性的研究中评价了手术在SCLC综合治疗中的作用[2]，研究中囊括了95例病人，主要是I期和Ⅱ期的病人，一组病人给予手术加辅助化疗(铂类和蒽环类为主的方案)，另一组行新辅助化疗后行手术治疗，术后给予胸部及脑部放疗，两组得到了相似的结果，在第二组病人中诱导化疗后肺切除的病人中纵隔淋巴结完全清除的病人能获益。
　　目前对小细胞肺癌施行手术有两种模式，手术后行辅助化疗或新辅助化放疗后再施行手术治疗。近年的一项Meta分析中[3]，1988~2003年被美国SEER数据库收集的局限期小细胞肺癌患者，按照分期、手术类型及是否行放疗进行分层，但在SEER数据库中无化疗的数据，结果显示，在15,384个病人中1,469人行手术治疗(9.5%)，行手术的病人中有380人接受放疗(S+RT)，手术的术式包括：940例叶切除术，404例楔形切除术，125行肺切除术，与未行手术者比较无论局限期还是局部病变外科手术均改善中位生存期，局限期(63 vs 15月，P≤0.001)，局部病变(24 vs 12月，P≤0.001)，在940例叶切除术的病人中位生存期为53月(95% CI 45.4~60.6)，行放疗而未行手术者中位生存期为：局限期病变：19个月(95% CI 17.9~20.1)区域性病变：15个月(95% CI 14.6~15.3)，手术加放疗并不改善生存。提示对于局限期小细胞肺癌，外科手术尤其示施行肺叶切除术可改善患者的OS，但尚需前瞻性研究以评价手术在局限期小细胞肺癌中的作用。
　　小细胞肺癌同时伴有一种附加成分(非小细胞类型：鳞癌、腺癌或大细胞癌)称为复合性小细胞肺癌。复合性小细胞肺癌化疗相对不敏感。化疗只杀伤小细胞肺癌细胞，剩下的对化疗不敏感的非小细胞肺癌细胞是构成复发的原因之一。目前采取的治疗模式主要为化疗加局部治疗的方法进行治疗(手术或放疗)。
　　目前尚缺乏手术治疗局限期小细胞肺癌的前瞻性随机临床试验的证据，但已有的数据已显示出手术无论作为初始治疗还是辅助治疗对局限期小细胞肺癌Ⅰ期(T1-2N0M0)都具有重要的作用，目前尚有多项随机临床试验正在进行中，将进一步确定手术在局限期小细胞肺癌中的作用。
　　二、小细胞肺癌的放疗及进展
　　(一)　局限期SCLC胸部放疗的最佳剂量、范围、化放疗顺序
　　因为60%以上的小细胞肺癌患者出现胸部复发，所以需要更有效的方法降低局部复发，胸部放疗提高局部控制率，但胸部放疗的最佳剂量、范围及次数尚存争议。目前的证据显示提高外照射剂量可提高PFS。McCracken JD等回顾分析显示肿瘤的局部控制率随着剂量的增加而提高到趋势[4]，50Gy组与35Gy比较在控制局部复发上有统计学意义，但50Gy与40Gy比较无显著意义，目前通常给予的放射剂量为50~60Gy/25~30f/5~6w。
　　胸部放疗的范围按照化疗前还是化疗后的肿瘤靶体积照射一直有争议，几项回顾性的研究显示肿瘤复发率无差别[5,6]，依据化疗后肿瘤病灶制定靶区可减轻放疗的副反应，对侧肺门和锁骨上区的预防照射对局部控制率和生存无益。
　　目前被广泛采纳的最佳放疗靶区包括原发肿瘤至外缘1~2cm，同侧肺门及纵隔淋巴结，不包括未受累的锁骨上淋巴结。靶区给予高剂量，但不扩大放射野。
　　放疗联合足叶乙甙-顺铂(EP)方案化疗是目前局限期小细胞肺癌患者的标准治疗，放疗参与综合治疗时间的问题也一直是国内外学者争议的焦点。2004年Fried等的荟萃分析认为放疗早期参与综合治疗组(化疗开始后9周内)与晚参与组(9周之后)相比较其2年生存率提高5%[7]，同时亚组分析也显示每日2次的放疗联合以铂类为基础的化疗更具有生存优势。但在2005年及2006年的另两项荟萃分析并没有得到完全相同的结论[8,9]，2006年De Ruysscher等分析了8个随机III期临床研究得出任何治疗开始到放疗结束的时间(the start of any treatment until the end of radiotherapy，SER)越短越具有生存优势[10]。各个荟萃分析得出了不同的结论，究其原因可能是由于所选用的临床试验不同，故导致研究结果的不尽一致，但总体上目前的趋势仍为对局限期小细胞肺癌进行同步化放疗和放疗早期参与综合治疗具有更大的生存受益，对放疗早期参与综合治疗时间的界定也认为若放疗早期参与在总疗程的时间小于30天，化疗方案为EP或含有DDP组更能提高患者的长期生存。
　　(二)　小细胞肺癌预防脑照射研究及进展
　　脑是小细胞肺癌常见的转移部位，由于治疗后长期生存率提高，脑转移成为转移的主要部位，据统计治疗后CR(完全缓解)的SCLC患者脑转移率高达50%~67%，SCLC出现脑转移后MST只有3~5个月。
　　对局限期小细胞肺癌经综合治疗达到完全缓解后给予预防性脑照射是目前局限期小细胞肺癌的标准治疗[11]。对缓解后广泛期小细胞肺癌是否需行预防性脑照射既往并没有证据。欧洲癌症研究及治疗机构(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)放射肿瘤和肺癌组公布了一项随机临床试验[12]，对既往治疗缓解的广泛期患者进行了预防性脑照射随机对照研究。286名(18~75岁，WHO=2)既往行4~6周期化疗且有效的病人在化疗结束4~6周内进入临床研究，随机分为PCI组和对照组，急性毒性主要表现为30% PCI组病人出现恶心呕吐，30% PCI组病人出现延迟性的轻度头痛，研究结果显示PCI显著减少了脑转移发生(P<0.0001，HR=0.27，CI：0.16~0.44)，1年累积发生脑转移PCI组为14.6%，对照组为40.4%，且显著延长了无进展生存(PFS)(P=0.0218，HR=0.76，CI：0.59~0.96)和总生存(OS)(P=0.0033，HR=0.68，CI：0.52~0.88)，1年生存率分别为27.1%和13.3%，该项研究显示了对化疗后缓解的广泛期小细胞肺癌患者进行PCI耐受性较好，脑转移发生降低，无进展生存和1年生存率提高，对广泛期小细胞肺癌的治疗了新的治疗策略。此项研究的次要终点是健康生活质量(HRQOL)[13]，根据癌症患者生活质量问卷调查QLQ-C30和脑肿瘤生活质量问卷有六项指标，包括：身体功能、疲乏、脱发、角色功能、认知功能和情绪功能，经3个月随访两组无显著差异，长期随访后两组最大的差别是乏力和脱发，其他功能影响无明显差异。
　　虽然预防性脑照射的应用提高了小细胞肺癌的生存期，但关于局限期小细胞肺癌最佳的脑照射剂量仍然未知，一项随机临床研究比较了高剂量和标准剂量预防性脑照射在预防达到完全缓解的局限期小细胞肺癌脑转移发生中的作用[14]。将完全缓解的局限期小细胞肺癌患者随机分为标准剂量组(25Gy/10次/12天)和高剂量组(36Gy)，主要的终点是脑转移发生率，次要终点为生存期、生活质量和每年一次的迟发后遗症的评定。从1999年9月到2005年12月，共720个病人随机化分组(每组360人)，中位随访38个月，研究显示增加剂量照射并没有显著降低脑转移发生率，在毒性方面两组无差异，并且在高剂量组患者胸部复发率和死亡率增加在生物学难以解释。因此目前局限期小细胞肺癌患者达到完全缓解后的脑预防照射25Gy仍为标准剂量。
　　三、小细胞肺癌化学治疗现状及进展
　　虽然EP方案在局限期及广泛期小细胞肺癌均取得了很好的近期疗效，但远期结果不理想，总的5年生存率3%~8%。近年来，一些新的化疗药物和新的联合化疗方案被应用于小细胞肺癌的一线及二线治疗，包括拓扑替康(TPT)、伊立替康(CPT-11)、培美曲塞、氨柔吡星等单药或联合方案化疗。
　　(一)　伊立替康在小细胞肺癌中的应用
　　近年来的研究显示伊立替康治疗小细胞肺癌为一种有活性的药物。日本的一项研究应用伊立替康－顺铂(IP)方案治疗广泛期小细胞肺癌显示了较好的疗效[15]，但在北美相似的临床研究并未得出一致的结果[16]，两者对比IP方案在亚洲人群显示更好的疗效，研究人员通过分析认为其原因可能与亚裔人群与白种人UGT1A1(UDP葡糖苷酸转移酶1A1)基因多态性相关。今年ASCO年会由一项报道对比了日本的J9511研究和北美的SWOG0124研究[17]，显示日本的研究无论EP方案还是IP方案的疗效和生存期均优于北美的研究，且骨髓抑制发生率亦高，考虑9511试验样本量较小，研究过早结束，且基线状况不平衡可能有关，且两组研究中药物剂量不同，不同的人种也存在药物基因组学的差异等可能是造成两组研究差异的原因。
　　(二)　口服及静脉拓扑替康在小细胞肺癌中的应用
　　静脉拓扑替康早在1998年被美国药品食品监督管理局批准用于一线治疗失败的敏感型的复发转移小细胞肺癌的二线治疗，现口服拓扑替康也在美国和欧盟注册用于复发小细胞肺癌。近期公布的口服拓扑替康治疗复发小细胞肺癌的随机、开放、III期临床研究第一次证实了化疗药物治疗复发小细胞肺癌的生存受益，并明显改善了患者的症状和生活质量[18]。另有两项研究对比了口服与拓扑替康静脉给药的疗效[19,20]，口服组的缓解率分别为18.3%和23.1%，静脉组的缓解率分别为21.9%和14.8%，两个研究均显示口服拓扑替康组腹泻的发生率更高，然而在静脉给药组骨髓抑制更明显，研究显示口服拓扑替康对不适合静脉治疗的患者是一个可行的选择。
　　(三)　氨柔比星在小细胞肺癌中的应用
　　氨柔比星以9位氨基和糖结构为特征、化学全合成的新型蒽环霉素类化合物，对DNA拓扑异构酶Ⅱ具有强有力的抑制作用，盐酸氨柔比星在体内代谢为比原型高5~200倍细胞毒性的活性代谢物氨柔比星醇。在日本开展了多项临床研究，一项氨柔比星治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验显示单药氨柔比星[21]，33例病人中有3例CR，22例PR，有效率75.8%，1年生存率为48.5%，中位生存期11.7个月，主要的毒副反应为骨髓抑制。另一项临床研究显示[22]，氨柔比星联合顺铂治疗广泛期小细胞肺癌有效率为87.8%，1年生存率为56.1%，中位生存期为13.6个月，与氨柔比星单独给药比较，与顺铂联合用药增强了骨髓抑制作用，但可以通过G-CSF得到控制。
　　来自日本之外的有关氨柔比星治疗SCLC的数据也相继报道，一项美国的多中心Ⅱ期临床试验入组76例一线含铂方案进展(≥90天)的广泛期小细胞肺癌，按照2: 1的比例随机进行氨柔比星组(n=50)和拓扑替康组(n=26)，两组的总缓解率分别为36%和8%(P＜0.012)。氨柔比星组中位PFS/OS是4.3个月/9.3个月，拓扑替康组为3.5个月和8.9个月，两组的3级以上毒性均为骨髓抑制，以拓扑替康组更显著。显示了氨柔比星治疗小细胞肺癌具有良好的前景[23]。目前国内也在进行多中心的联合顺铂与EP方案对比治疗广泛期小细胞肺癌的III期临床试验。
　　(四)　培美曲塞在小细胞肺癌中的应用
　　培美曲塞一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药物，在非小细胞肺癌二线治疗显示较好疗效，既往在治疗小细胞肺癌中的II期临床研究中显示了一定的活性和可耐受的毒性，但目前全世界最大的应用培美曲塞治疗SCLC的III期临床试验在2008ASCO年会上公布了中期结果，这是一项应用培美曲赛联合卡铂与依托泊苷联合卡铂治疗初治的广泛期小细胞肺癌的三期临床研究[24]，拟纳入1820个病人，中期分析中囊括了733个病人(PC=364，EC=369)，来自25个国家的174个地区。均为初治的广泛期小细胞肺癌患者，(COG评分为0~2)随机分到PC组(P 500 mg/m2 d1；C AUC 5 d1)或EC组 (E 100 mg/m2 d1，2，3；C AUC5 d1)。根据PS、乳酸脱氢酶、性别、年龄、转移位置、脑转移病史进行分层。中期结果显示PC组(3.68月)的PFS低于EC组(5.32个月)，(HR 1.79，[90%可信区间1.49~2.15])，PC组和EC组的总体生存期分别为7.29个月和9.56个月，风险比1.78(95%可信区间 1.29~2.45)。PC组的总缓解率为24.9%，EC组的总缓解率为40.5%，(P<0.001)。依据独立数据监督委员会的推荐，因为PC组疗效劣于EC组故中止该临床试验。
　　其他一些细胞毒药物如Picoplatin、Belotecan(CKD602)、Vinflunine(长春氟宁)等治疗小细胞肺癌的初步临床研究中也显示了一定的治疗作用。S-1是一种新型的口服5-氟尿嘧啶衍生物，对包括非小细胞肺癌在内的多种肿瘤显示有明显的活性，一项Ⅱ期临床研究应用S-1治疗治疗复发的既往以铂类治疗为基础的小细胞肺癌[25]，排除了有症状的未治疗过的脑转移患者。主要研究终点为缓解率，次要研究终点为PFS和OS，共26名病人入组，给予S1口服，40mg/m2，每日2次，共服用28天，6周重复。总缓解率为3.8%，疾病控制率为42.3%，中位TTP为33天，中位生存期为8个月，1年生存率为23%，最常见的3/4毒性为中性粒细胞下降，白细胞减少症，贫血，低钠血症等，结果显示S-1的耐受性良好，但作为单药治疗复治的小细胞肺癌患者活性较低。
　　为进一步克服耐药以改善预后，多种内科化疗的思维模式被人们尝试，包括改变给药方式和剂量、交替方案化疗EP/CAO、高剂量化疗联合自体造血干细胞移植等随机研究结果多为阴性。目前非小细胞肺癌的维持治疗为研究热点之一，那么小细胞肺癌维持治疗是否获益呢？既往的临床研究多认为维持治疗不能进一步提高远期疗效，然而，2005年的一项荟萃分析显示[26]，14项随机对照Ⅲ期临床试验共纳入2550例患者，维持和巩固治疗的1年、2年生存率有所提高，但由于研究跨度大、入组患者的一般状况及治疗方法均存在明显不一致，故结论尚存疑问，在2008年ESMO的一项荟萃分析纳入了10项RCT，共2662名病人[27]，比较了非化疗药物的靶向药物及免疫治疗药物作为维持治疗的疗效，结果显示在PFS和OS上均无差异，但亚组分析显示干扰素可降低死亡率，而抗血管新生药物未见相似疗效。
　　(五)　小细胞肺癌的靶向治疗
　　目前靶向药物治疗小细胞肺癌也进行了广泛的研究，然而包括基质金属蛋白酶抑制剂、伊马替尼、吉非替尼、雷帕霉素抑制剂(mammalian target of rapamycin，mTOR)等在小细胞肺癌中的应用均为阴性结果。法国的一项沙立度胺联合化疗的Ⅲ期试验结果显示试验组病人中位生存期得到延长[28]，但在韩国召开的国际肺癌大会上，英国学者公布了目前全世界最大的应用沙利度胺联合化疗并以沙利度胺维持治疗小细胞肺癌的随机Ⅲ期对照临床试验(n＝724)，研究结果显示应用沙利度胺联合化疗并以沙利度胺维持治疗小细胞肺癌并没有改善患者的生存和无进展生存(PFS)[29]。其他一些新生血管抑制剂如贝伐单抗、多靶点的靶向药物ZD6474的研究也较多，但结果也在进一步评价中[30-31]。目前一些有希望的药物包括舒尼替尼、利度胺类似物Actimid、GDC-0449(口服的小分子Hedgehog通路抑制剂)等，正在实体肿瘤包括小细胞肺癌进行的I、Ⅱ期临床试验
　　多年来国内外学者对小细胞肺癌的基础与临床进行了越来越深入的探索，在小细胞肺癌的诊断分期、综合治疗模式、以及新的化疗药物等方面仍进行了广泛而有益的研究，并获得了一定的突破。虽然与非小细胞肺癌相比较，小细胞肺癌在靶向治疗等领域并没有取得突破性的进展，但在21世纪随着人们对肿瘤的生物学本质不断认识、对小细胞肺癌分子机制及作用靶点的深入研究，诊断技术的不断提高及更多循证医学证据的不断涌现，必将会为小细胞肺癌患者带来更多的获益。
参　考　文　献
[1] Fox W，Scadding JG，et al.Medical research council comparative trial of surgery and radiotherapy for primary treatment of small cell or oat-cell carcinoma of the bronchus Ten year follow. Lancet 1973 2:63-65.
[2] Granetzny A, Boseila A, Wagner W, et al. Surgery in the trimodality treatment of small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2006, 30:212-216.
[3] D. Schreiber, J. Rineer, D. Vongtama, et al. Surgery for limited-stage small cell lung cancer, should the paradigm shift? A SEER-based analysis. J Clin Oncol, 2008(ASCO Annual Meeting): A 7525.
[4] McCracken JD，Janaki LM，Crowley JJ，et al.Concurrent chemotherapy/radiotherapy for limited small-cell lung carcimoma:a Southwest Oncology Group Study, J Clin Oncol, 1990, 8(5):892-898.
[5] Kies MS，Mira JG，Crowley JJ，et al.Multimodal therapy for limited small-cell lung cancer: a randomized study of induction combination chemotherapy with or without thoracic radiation in complete responders; and with wide-field versus reduced-field radiation in partial responders:a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol, 1987, 5(4), 592-600.
[6] Brodin O, Rikner G, Steinholtz L, et al.Local failure in patients treated with radiotherapy and multidrug chemotherapy for small cell lung cancer, Acta Oncol, 1990, 29(6):739-746.
[7] Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage small-cell lung cancer.J Clin Oncol 2004, 22(23): 4837-4845.
[8] Pijls-Johannesma MC, De Ruysscher D, Lambin P, et al. Early versus late chest radiotherapy for limited stage small cell lung cancer.Cochrane Database Syst Rev. 2005, 25(1):CD004700.
[9] De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Vansteenkiste J, et al. Systematic review and meta-analysis of randomised，controlled trials of the timing of chest radiotherapy in patients with limited-stage, small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2006, 17(4): 543-552.
[10] De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM, et al. Time Between the First Day of Chemotherapy and the Last Day of Chest Radiation Is the Most Important Predictor of Survival in Limited-Disease Small-Cell Lung. J Clin Oncol.2006, 24(7): 1057-1063.
[11] Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999, 341(7):476-484.
[12] Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007, 357(7):664-672.
[13] Slotman BJ, Mauer ME, Bottomley A et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive disease small-cell lung cancer: short-term health-related quality of life and patient reported symptoms: results of an international Phase III randomized controlled trial by the EORTC Radiation Oncology and Lung Cancer Groups. J Clin Oncol. 2009, 27(1):78-84.
[14] C. Le Pechoux, M. Hatton, A. Kobierska.et al. Randomized trial of standard dose to a higher dose prophylactic cranial irradiation (PCI) in limited-stage small cell cancer (SCLC) complete responders (CR): Primary endpoint analysis (PCI99-01, IFCT 99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212). J Clin Oncol, 2008(ASCO Annual Meeting): A LBA7514.
[15] Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002, 346(2): 85-91.
[16] Hanna N, Bunn PA Jr, Langer C, et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer.J Clin Oncol. 2006, 24(13):2038-2043.
[17] lara PN, Shibata CT, Fukuda H, et al. Cisplatin+irinotecan versus cisplatin+etoposide in extensive stage small cell lung cancer(E-SCLC):Comparative outcomes analysis of JCOG 9511and SWOG 0124.2009 ASCO, Ab＃8027.
[18] A. Hermes, B. Bergman, R. Bremnes, A randomized phase III trial of irinotecan plus carboplatin versus etoposide plus carboplatin in patients with small cell lung cancer, extensive disease (SCLC-ED): IRIS-Study. J Clin Oncol, 2007(ASCO Annual Meeting) 25(18S, Part I):A7523.
[18] O'Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H et al. Phase III trial comparing supportive care alone with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006, 24(34):5441-5447.
[19] Eckardt JR， von Pawel J，Pujol JL, et al. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung cancer.J Clin Oncol. 2007, 25(15):2086-2092.
[20] Von Pawel J, Gatzemeier U, Pujol JL, et al. Phase ii comparator study of oral versus intravenous topotecan in patients with chemosensitive small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2001, 19(6):1743-1749.
[21] Yana T, Negoro S, Takada M, et al. Phase II study of amrubicin in previously untreated patients with extensive-disease small cell lung cancer West Japan Thoracic Oncology Group (WJTOG) study. Invest New Drugs 2005, 25(3):253-258.
[22] Ohe Y, Negoro S, Matsui K, et al. Phase I-II study of amrubicin and cisplatin in previously untreated patients with extensive-stage small-cell lung cancer.Annals of Oncology 2005, 16(3):430-436.
[23] R. Jotte, P. Conkling, C. Reynolds，et al.Results of a randomized phase II trial of amrubicin (AMR) versus topotecan (Topo) in patients with extensive-disease small cell lung cancer (ED-SCLC) sensitive to first-line platinum-based chemotherapy. 2009 ASCO Annual Meeting Ab No: 8028.
[24] M.A. Socinski, E.F. Smit, P. Lorigan.et al. Phase III study of pemetrexed plus carboplatin (PC) versus etoposide plus carboplatin (EC) in chemonaive patients (pts) with extensive-stage disease small cell lung cancer (ED-SCLC): Interim results. J Clin Oncol, 2008(ASCO Annual Meeting): A NSA.
[25] K.Kudo, F.Ohyanagi, A. Horiike，E.et al.phase II study of S-1 for previously treated small cell lung cancer (SCLC), 2009 ASCO Annual Meeting Abstract No: e19074.
[26] Bozcuk H, Artac M, Ozdogan M, et al. Does maintenance/consolidation chemotherapy have a role in the management of small cell lung cancer (SCLC)? A meta-analysis of the published controlled trials.Cancer, 2005, 104(12):2650-2657.
[27] A. Rossi, M. Cinquini, P.Sburlati, et al. Maintenance or Consolidation Therapy in small cell lung cancer (SCLC) with non chemotherapic agents:A Systematic Overview.Annals of Oncology 19(Supplement 5):v139-v140.
[28] Pujol JL, Breton JL, Gervais R, et al. Phase III double-blind, placebo-controlled study of thalidomide in extensive-disease small-cell lung cancer after response to chemotherapy: an intergroup study FNCLCC cleo04 IFCT 00-01. J Clin Oncol. 2007, 25(25):3945-3951.
[29] Lee, Siow-Ming W, Penella J.J, et al. A phase III randomized double blind, placebo controlled trial of etoposide/carboplatin with or without thalidomide in advanced small cell lung cancer (SCLC). J Thorac Oncol, 2007(12th World Conference on Lung Cancer):S306-S307.
[30] A phase II study of cisplatin (P) plus etoposide (E) plus bevacizumab (B) for previously untreated extensive stage small cell lung cancer (SCLC) (E3501): A trial of the Eastern Cooperative Oncology Group.J Clin Oncol, 2007(ASCO Annual Meeting), 25(18S, Part I):A7564.
[31] CALGB 30306: A phase II study of cisplatin (C), irinotecan (I) and bevacizumab (B) for untreated extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC). J Clin Oncol, 2007 (ASCO Annual Meeting), 25(18S, Part I):A7563.