EGFR-TKI一线治疗晚期非小细胞肺癌的认识与思考

 EGFR-TKI一线治疗晚期非小细胞肺癌的认识与思考
浙江省肿瘤医院　　范　云

　　肺癌是全球范围内导致癌症死亡的第一病因[1]，非小细胞肺癌(non-small lung cancer，NSCLC)占新诊断肺癌的80%~85%[2]，其中，约65%初次诊断时已为不可切除[3]。对晚期而体能状态良好的患者，铂类为基础的两药方案是标准一线治疗；与最佳支持治疗相比，这些方案有适度的生存优势，其缓解率在20%~30%，中位生存时间约11个月左右[4,5]。增加化疗药物及单纯延长化疗疗程并不能改善生存[6,7]。因此，寻找高效低毒的靶向药物成为晚期NSCLC一线治疗的必然趋势。
　　表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)在细胞传导通路中起重要作用，一旦被激活，可导致肿瘤细胞内酪氨酸蛋白激酶活化和受体自身磷酸化，从而促使细胞增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。EGFR在NSCLC中过度表达，其作为理想靶点在NSCLC治疗中备受关注。表皮生长因子受体抑制剂包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)和单克隆抗体。EGFR-TKI通过阻断细胞内受体的三磷酸腺苷结合位点，阻止下游信号传递而产生抑制肿瘤的作用[8]。目前，有两种EGFR-TKI(厄罗替尼和吉非替尼)被中国SFDA批准用于含铂方案失败的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。大规模的Ⅲ期临床研究及Meta分析肯定了TKI在晚期NSCLC二、三线治疗中的地位[9-11]，与标准的二线化疗药物多西他塞相比，TKI有相似及略优越的疗效，更有获益-风险比的优势。与此相应，人们对TKI在晚期NSCLC一线治疗中作用一直充满期待，从最初的与化疗同步联合到序贯联合，从单药维持到单药一线；一系列的临床研究正在探索TKI一线治疗NSCLC的多种模式及其可能性；对预测TKI疗效的分子标记物的研究，更为晚期NSCLC的个体化治疗打下了坚实的基础。
　　一、与化疗同步联合
　　在4个大型随机III期临床研究中[12-15]，吉非替尼(INTACT-1和INTACT-2)或厄罗替尼(TRIBUTE和TALENT)分别与紫杉醇/卡铂(CbP方案)或吉西他滨/顺铂同步联合一线治疗晚期NSCLC，与单纯一线化疗相比未能显示出生存优势。这些试验中入组患者都没有经过临床和分子标记物的选择。这些III期临床研究均得到阴性结论的可能解释为TKI与细胞毒化疗药物之间有潜在的拮抗作用，因为TKI使细胞停止增殖，停留在G1期，阻滞细胞进入S期和M期，而后两期却是化疗药物起效的关键所在。但在个别研究的回顾性分析中发现TKI与化疗同步联合有阳性结果，如TRIBUTE试验中的不吸烟患者[15]，厄罗替尼联合化疗组相对于单纯化疗组有更长的生存(HR=0.49，95%CI 0.28~0.85，P=0.01)，客观缓解率(Overall responses，ORR)及无进展生存(Progression-free survival，PFS)也明显高于对照组。是否在某些特殊人群，TKI与化疗的同步联合有意义，值得临床进一步研究。
　　二、与化疗序贯联合
　　为克服TKI与化疗同步联合所带来的拮抗效应，专家们设计TKI与化疗药物的序贯联合。Riely等[16]报道小样本随机II期临床试验(共86例患者)，比较标准剂量厄罗替尼(150mg/d)序贯CbP方案与高剂量厄罗替尼(1500mg/d)序贯CbP方案及CbP方案序贯高剂量厄罗替尼(1500mg/d)，三组患者的中位PFS均为4个月，无明显差异；高剂量厄罗替尼序贯CbP方案组有最高的ORR及中位生存期(Median survival time，MST)(34%和15个月)。Camidge等[17]随机比较单药厄罗替尼(72例)与CbP方案(d1)化疗后第2~15天联合厄罗替尼(71例)治疗EGFR阳性的患者(免疫组化或FISH检测)，两组的PFS均令人失望(2.7 vs 4.6个月)，OS的结果未超越TKI与化疗同步联合的四个临床研究的数据。在亚洲进行的多中心随机双盲临床试验FAST-ACT研究[18]，将厄罗替尼治疗时间延迟至顺铂/吉西他滨化疗后的第15~28天，4周为一个治疗周期，6周期的序贯联合后继续予厄罗替尼维持治疗至疾病进展，对照组为化疗联合安慰剂；II期试验的初步结果显示：研究组PFS显著延长(7.2 vs 5.5个月，P=0.0175)，缓解率、8周及16周的疾病无进展率都高于对照组(分别为36.8% vs 24.4%；80.3% vs 76.9%；65.8% vs 58.8%)，但均未达到统计学差异；研究组患者耐受性良好；鉴于FAST-ACT II期试验有较好的PFS延长，目前已开展相应的III期临床试验。但也有专家提出不同分析意见，在FAST-ACT II期研究中，我们只看到PFS的统计学差异，而未见到主要研究目标8周和16周的疾病无进展率的统计学改善，是否PFS延长主要来自厄罗替尼维持治疗的贡献？总之，现有的临床研究尚不足以得出TKI与化疗序贯联合的结论；除临床试验以外，在未经选择的人群，不推荐常规使用化疗与TKI的序贯联合。
　　三、化疗后维持治疗
　　维持治疗指在一线化疗结束后在疾病进展之前即以有效药物进行后续治疗的模式。TKI因其在二、三线晚期NSCLC治疗中肯定的疗效、较好的耐受性及方便的给药方式而备受研究者青睐。在2008年ASCO会议上，率先报道了日本的一项III期研究WJTOG0203试验[19]，在含铂两药方案化疗后的晚期NSCLC患者，随机比较吉非替尼维持治疗与继续含铂两药方案化疗，603例患者入组，两组的中位化疗周期数均为3个，吉非替尼组和继续化疗组的总生存(Overial survival，OS)无统计学差异(13.68 vs 12.89个月，P=0.10)，但PFS有明显差异(4.6 vs 4.27个月，P＜0.001)，亚组分析发现，腺癌患者，吉非替尼组的OS明显好于继续化疗组(15.42 vs 14.33个月，P=0.03)；结果提示：吉非替尼维持治疗对晚期NSCLC可能有临床获益，尤其是腺癌患者。2009年的ASCO会议上有关TKI维持治疗更成为肺癌研究热点。Cappuzzo等[20]报告的一项多中心III期临床随机试验—SATURN研究，在一线化疗后疾病控制的患者随机比较厄罗替尼与安慰剂维持治疗直至疾病进展，共889例患者进入维持治疗研究；结果显示，厄罗替尼组的疾病控制率明显高于安慰剂组(60.6% vs 50.8%)，PFS较安慰剂组显著延长(12.3 vs 11.0周，HR=0.71，P<0.0001)。亚组分析显示，不同性别、病理类型、人种、吸烟状况及EGFR突变状态均能从厄罗替尼维持治疗中获益；而EGFR突变患者获益更多，疾病进展风险显著降低90%，PFS较安慰剂组延长了2倍左右。在2009年世界肺癌大会上进一步报道了SATURN研究的OS数据[21]，厄罗替尼组的OS较安慰剂组显著延长(12 vs 11月，HR=0.81，P=0.0088)。同期公布的ATLAS研究对晚期非鳞癌NSCLC患者进行贝伐单抗联合一线化疗后[22]，疾病无进展的768例患者随机以贝伐单抗联合或不联合厄罗替尼进行维持治疗；结果证实，贝伐单抗联合厄罗替尼较不联合厄罗替尼显著延长PFS(4.76 vs 3.75个月，P=0.0012)，疾病进展风险显著降低28%，不同亚组类型均可获益，其中亚裔和不吸烟者接受联合维持治疗后，进展风险降幅分别高达82%和66%。国内采用吉非替尼作为维持药物的INFORM研究正在进行中。虽然，现已公布的三项TKI维持治疗的研究均带来PFS的改善，有的甚至有OS的延长，但TKI维持治疗能否成为临床治疗新模式，尚有一些疑问有待解决。维持治疗与同一药物用于二线治疗相比，是否有生存获益？在延长PFS的同时能否改善患者的生活质量和症状？维持治疗所带来的益处与其相应的治疗费用及不良反应的增加相比，是否值得？同时，对这些维持治疗研究的进一步分析中发现，有些亚组获益最多，因此有必要进一步探索TKI维持治疗的最适宜群体，个体化思路依然是TKI维持治疗的发展方向。
　　四、单药一线
　　(一)　在非吸烟及腺癌患者
　　在亚洲进行的多中心III期随机研究(IPASS)比较吉非替尼与CbP方案治疗非吸烟或轻度吸烟的IIIB/IV腺癌[23]，入选1217例患者，79%为女性，94%为从未吸烟者，主要研究目标为PFS的非劣性检验；2008年ESMO会议上报告初步结果，吉非替尼组的PFS明显好于化疗组(事件数453 vs 497，P<0.0001)，ORR高于化疗组(43.0% vs 32.2%，P=0.0001)，OS的初步结果两组之间未见差异。在2009年的ASCO会议上报道了生物标记物分析结果[24]，683例患者提供组织样本，检测结果显示：EGFR的突变率60%，EGFR基因高拷贝数占61%，EGFR蛋白表达阳性占73%。对于EGFR突变患者，吉非替尼组与化疗组相比PFS和ORR均有显著优势(9.5 vs 6.3个月，P<0.0001；71.2% vs 47.3%，P=0.0001)；但对EGFR野生型患者，吉非替尼组PFS和ORR均不及化疗组(1.5 vs 5.5月，P<0.0001；1.1% vs 23.5%，P=0.0013)。基于EGFR基因拷贝数的分析结果与上述类似，在EGFR基因高拷贝数患者中，吉非替尼组的PFS(HR=0.66，P=0.0050)与ORR(HR=1.79，P=0.0243)均显著优于化疗组，作者认为这可能是由于EGFR基因高拷贝数的人群与EGFR突变阳性人群有重叠；在低拷贝数患者中，两组无明显差异。EGFR的蛋白表达与不同治疗方案的疗效之间无相互作用(P=0.2135)，预测价值不大。由此看来，EGFR突变是吉非替尼一线治疗晚期NSCLC获益(PFS，ORR)的强有力预测标志，这一结果也可扩展至厄罗替尼及亚洲以外的人群；但对突变状态不明者，引用美国Fox Chase癌症中心西蒙教授的一句话“一线应首选化疗”。IPASS研究的结果将改变晚期NSCLC一线治疗的格局，具有里程碑式意义。
　　(二)　在EGFR突变患者
　　同期报道的日本吉非替尼研究组的一项随机对照III期临床试验(002)[25]，在EGFR敏感突变患者比较一线吉非替尼与一线CbP方案化疗的疗效；该研究计划入组320例患者，至2008年12月，共纳入200例患者；中期分析显示，吉非替尼组ORR显著高于化疗组(74.5% vs 29.0%，P<0.001)；吉非替尼组MST显著长于化疗组(10.4个月 vs 5.5个月，HR=0.357，P<0.001)；在毒性反应方面，吉非替尼组4级中性粒细胞减少(1% vs 33%)和3级神经病变(0对5%)发生率低于化疗组，但3/4级肝功能不全发生率(25% vs 1%)高于化疗组；总体上两组毒副反应均可耐受。这是第一项在具有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者前瞻性比较一线TKI与一线化疗，证实了TKI在此领域的优越性。西班牙肺癌组的一项IV期研究[26]，将厄罗替尼用于EGFR有突变人群，在超过2000例的晚期NSCLC患者中，检测到EGFR突变且可评价疗效者217例，其中一线治疗占52%，结果：完全缓解率12.2%，ORR70.5%，中位疾病进展时间(Time to disease progression，TTP)14个月，OS 27月；与文献报道的常规一线化疗结果相比，在EGFR突变人群进行厄罗替尼治疗将晚期NSCLC的化疗效果提高了2~3倍，印证了IPASS研究的有关生物标记物的分析结果。目前西班牙肺癌组已开展一项III期研究，在EGFR突变的晚期NSCLC患者比较一线厄罗替尼与一线4个周期含铂方案化疗。国内周彩存教授牵头的类似研究也在进行中。这些研究将会进一步确立TKI在此类患者一线治疗中的地位。
　　(三)　老年患者
　　在老年和/或行为状态(PS)评分较差的晚期NSCLC患者，畏于传统化疗的不良反应，TKI颇受医师及患者的青睐，所以在这些特殊人群所进行的TKI一线治疗的初步研究依然引人关注。2007年Jackman等[27]报道一项前瞻性的单组Ⅱ期研究，厄罗替尼单药一线治疗80例年龄≥70岁的老年患者，ORR10%，疾病稳定率41%，中位PFS和OS分别为3.5月和10.9月；与一线化疗治疗晚期NSCLC老年患者临床试验结果相比，这个试验结果是令人鼓舞的。随后的INVITE研究在年龄≥70岁的196例初治晚期NSCLC患者随机比较一线吉非替尼与诺维本[28]，主要研究目标PFS两组无明显差异(2.7对2.9个月，HR=1.19，P=0.310)，OS分别为5.9个月和8.0个月(HR0.98，95%CI 0.66~1.47)，ORR分别为3.1%和5.1%；吉非替尼组有较少的3~5度毒副反应(12.8%对41.7%)；作者认为吉非替尼与诺维本相比，在未经选择的老年晚期NSCLC患者的一线治疗中，疗效上无差异，耐受性更好。2009年ASCO会议上，台湾学者公布了一项比较厄罗替尼与诺维本口服一线治疗年龄≥70岁老年患者的Ⅱ期研究[29]，入组77例患者，ORR分别为21.6%和12.8%，疾病控制率为70.3%对56.4%(P=0.216)，TTP为4.4月对3.9月(P=0.60)，结果显示：厄罗替尼单药一线治疗台湾老年晚期NSCLC患者，很可能是较为安全且有效地选择。
　　(四)　行为状态评分较差的患者
　　对PS评分较差的晚期NSCLC患者，Glenwood等[30]随机比较了一线吉非替尼与安慰剂治疗PS评分2~3的201例患者，结果表明无论是PFS、OS及ORR，还是生活质量及症状改善，两组均无明显差异，其中只有EGFR FISH阳性患者吉非替尼的治疗明显改善PFS(HR=0.29，95%CI，0.11~0.73)。Lilenbaum等[31]报道在PS评分为2的晚期NSCLC患者随机比较一线厄罗替尼单药与CbP方案的Ⅱ期研究，103例患者入组，厄罗替尼组与CbP组的PFS分别为1.9月和3.5月(HR=1.45，95%CI，0.98~2.15，P=0.06)，MST分别为6.5月和9.7月(HR=1.73，95%CI，1.09~2.73，P=0.018)；作者认为对未经选择的PS评分为2的晚期NSCLC患者，应该选择化疗而不是厄罗替尼。相似的结果在SWOG 0341研究上得到验证[32]，该研究在76例PS评分为2的晚期NSCLC患者中进行厄罗替尼单药一线治疗。从现有临床试验结果来看，不支持在未经选择的PS评分≥2的患者中，一线首选EGFR-TKI。正在英国进行的一项III期临床试验TOPICAL研究，针对PS评分为2或3的患者进行厄罗替尼单药一线治疗，其结果值得大家期待。
　　五、EGFR-TKI的疗效预测指标
　　(一)　临床特征
　　早期临床试验的相关性分析即提示TKI疗效与NSCLC的某些临床特征有关，这些治疗有效的预测指标包括女性、亚裔、无吸烟史、腺癌及伴细支气管肺泡癌(BAC)成分的类型。ISEL[33]和Br.21[9]随机试验进一步证实这些临床特征能够预测TKI疗效。同时也观察到，具有这些临床特征的患者有较高的EGFR突变率[34]。这些临床特征是否为某些分子标志物的代言人？有关分子标志物与TKI疗效之间的是否存在关系？
　　(二)　EGFR的扩增和表达水平
　　通过免疫组化(IHC)检测EGFR蛋白表达和通过FISH检测EGFR基因拷贝数来预测TKI的疗效一直以来引起大家的兴趣。但有关这方面很少有前瞻性研究，大部分是回顾性分析。对EGFR蛋白过度表达与TKI敏感性的关系已有较深入的研究，有阳性[35,36]和阴性的报道[15-23]，这种自相矛盾结果可能与不同的实验室采用不同的抗体、不同的判读标准及不同操作程序有关；目前基本认为EGFR蛋白表达水平与TKI的疗效没有显著相关性[23]。而EGFR的基因拷贝数可能是一个预测TKI疗效的有效指标，在一些Ⅱ期和III期的临床试验中观察到， EGFR基因高拷贝数患者(约占30%)能从TKI治疗中获益[34-37,23]；但EGFR基因高拷贝与EGFR突变之间存在部分重叠关系，这就对其是否有独立预测价值提出了疑问。尤其在IPSS研究中[23]，对EGFR FISH阳性，但EGFR突变阴性的亚组患者进行分析，发现化疗组的PFS要好于吉非替尼组。
　　(三)　EGFR突变
　　一些研究报道两个敏感突变，外显子19缺失和外显子21错义突变，与EGFR-TKI的疗效密切相关，这个发现是当代肺癌治疗中最有意义的分子事件。这些突变的发生率不等，与预测TKI疗效的临床因素相关，更多见于亚裔、不吸烟者、腺癌及女性，这或许是TKI治疗此类患者疗效显著的原因所在。表1总结了一些TKI治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的前瞻性临床试验，在这些研究中，单药TKI的有效率已超过50%，中位TTP 9.2月至14个月。尤其在IPAAS研究中，EGFR突变患者，吉非替尼与化疗组相比有更好的PFS；但对EGFR野生型患者，化疗组有更好的PFS[23]。所有这些研究均显示EGFR敏感突变是预测TKI疗效的最有核心价值的生物指标。尽管如此，仍需在EGFR突变患者中随机比较一线EKI与化疗。其于EGFR突变状态选择治疗的理念引人入胜，但有许多问题悬而未决，如晚期NSCLC组织标本的获取率偏低；外周血能否替代组织标本；EGFR突变检测方法的选择及其标准化；原发灶与转移灶的突变状态是否存在差异[41]；除了EGFR突变以外，是否还有其他有价值的生物标志物；对于EGFR突变患者，急需研究TKI耐药后的进一步治疗等等。

表1　EGFR TKIs治疗EGFR突变患者的前瞻性研究

　　(四)　KRAS突变
　　KRAS通路连接EGFR通路到细胞增殖和生长，因此KRAS突变可能介导EGFR抑制剂的耐药，与EGFR突变相拮抗。在TRIBUTE试验中，Eberhard等[42]报道KRAS突变患者(占21%)接受厄洛替尼联合化疗与单纯化疗相比有更差的TTP和OS。在BR.21试验中[9]，KRAS突变的患者与野生型相比有较低的有效率和生存。由此提示，KRAS突变可能是TKI治疗的反指证。
　　六、小结
　　在晚期NSCLC的一线治疗中，除了在不吸烟的人群，不支持EGFR-TKI同步或序贯联合化疗，FAS-TACT的Ⅲ期研究结果值得我们期待。TKI的维持治疗为广泛患者带来确切获益，能否成为临床治疗新模式尚有待时日。对EGFR突患者，最适宜的治疗方法尚未确定，但根据IPASS提供的数据，一线采用TKI是合适的；应该注意，这些患者接受TKI联合标准化疗(加或不加贝伐单抗)可能有更大的获益。在未经选择的老年或PS评分较差患者，TKI不应常规一线使用。EGFR敏感突变是TKI的有效预测指标，而KRAS突变可能是TKI治疗的反指证，以基因型为指导的靶向治疗将是未来发展方向。
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