老年晚期非小细胞肺癌一线治疗策略

老年晚期非小细胞肺癌一线治疗策略
福建省肿瘤医院　　黄　诚　　黄韵坚

　　肺癌是目前世界上发病率和病死率均居首位的癌症，而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌总数的80%～85%，在这一部分患者中，其中65岁以上患者占50%以上；而70岁以上患者占30%~40%[1,2]。最近SEER资料显示诊断时美国肺癌的中位发病年龄已达到71岁。目前，我国正步入老龄化社会。现在我国60岁以上的人口是1.44亿。根据预测到2020年老龄人口要达到2.48亿，占当时总人口的4.2%，比现在纯增一个多亿。我国肺癌的发病率在40岁以后逐年上升，70岁达高峰。既往针对老年肺癌患者临床研究相对较少，至今尚未有治疗老年肺癌NSCLC的最佳治疗方案，因此老年肺癌的治疗研究近年来备受关注，其临床治疗中常遇较多问题。但众多临床试验证实，老年人能够接受适当的化疗，可延长生存期，耐受性良好[3]。笔者就目前关于老年非小细胞肺癌的治疗现状综述如下。
　　流行病学研究中常以65岁作为老年人群的界定标准，因65~70岁的患者被认为具有较好的健康状况，在临床试验中多以70岁作为老年患者筛选的下限。肺癌属于老年性疾病，临床实践中通常将≥70岁患者定义为老年患者，WHO对此年龄界定亦予以认可。老年肺癌的病理特点：以鳞癌多见，好发于老年男性，长期抽烟史的患者。有研究表明，鳞癌与年龄呈正相关关系。年龄越大，肿瘤的恶性程度越低。Labitasy等回顾性分析了1540例老年肺癌患者的临床资料，结果显示男女比例约为4：1，吸烟患者占85%，病理类型以鳞癌为主(约占40%)，其次为腺癌(约占29%)。
　　老年人器官功能逐渐减退。随着年龄增长老年患者常常存在许多正常生理和器官功能的改变和衰退，这些导致其对化疗耐受性相对降低。例如胃肠功能差导致口服药物的吸收不良，肝脏肝脏酶代谢功能减退导致药物代谢和转化功能下降，进而增加了不同药物之间相互作用的风险，而且因为大多数化疗药物经由肾脏排泄，肾血流量、肾小球滤过率及肌酐清除率等指标所提示的肾脏排泄能力下降亦可导致药物清除能力降低。从而使药物排泄能力下降，血药浓度偏高，因此在用药过程中需要充分把握药物的剂量，保证治疗的安全性。此外老年患者免疫功能较弱、骨髓造血功能低下也影响其治疗。老年患者也存在较高比例的并发症，例如慢性阻塞性肺病、心脑血管性疾病和糖尿病等；同时老年患者还存在一些老年特有的现象，例如抑郁等精神状态、认知程度、家庭和社会支持等[4]。因而在一些研究中，老年NSCLC患者被认为是一类特殊类型的患者，需要结合老年医学和肿瘤学的知识进行综合分析[5]。对老年患者的治疗因强调个体化。2003年ASCO肺癌指南推荐老年晚期NSCLC的治疗方案为第3代细胞毒性药物单药治疗；最近一些研究结果提示健康老年人能够耐受标准化疗方案，疗效似乎优于单药治疗，安全性可接受。老年晚期NSCLC的治疗目前存在下列选择：单药化疗、非铂联合方案、含铂联合方案和靶向药物治疗等。
　　一、单药化疗
　　常用药物为第三代细胞毒性药物，包括长春瑞滨(NVB)、吉西他滨(GEM)、紫杉醇(泰素帝，对照泰素)。首个专门针对老年晚期NSCLC患者的多中心III期临床研究是由意大利老年肺癌治疗组于1999年进行的ELVIS试验。比较了191例老年患者(年龄≥70岁)接受NVB单药与最佳支持治疗相比，发现NVB明显改善生活质量(QOL)和中位生存期(MST，27周 vs 21周，P=0.04)。用药组一年生存率为32%，显著优于支持治疗组的14%[6]。Kanard[7]等对老年晚期NSCLC应用口服长春瑞宾的Ⅱ期临床试验，也取得了较好的疗效及较低的毒副作用，中位生存时间为7.5个月。一些Ⅱ期老年患者特异性的临床试验也证实GEM在老年NSCLC治疗中的作用。在≥70岁老年人，GEM总体缓解率在18%~38%，MST6.8~9月，毒性反应可以预见并可接受。紫杉醇治疗老年晚期NSCLC有效且耐受性好[8,9]。Massuti等[10]报道，使用紫杉醇(80mg/m2，第1、8、15天，每4周1次)方案治疗年龄>70岁晚期NSCLC，耐受性好，有效率23%，中位生存时间为9个月，1年生存率31%，一般状况好的患者生存期明显长于一般状况差的患者。
　　MILES试验是迄今入组人数最多针对老年晚期NSCLC的多中心III期临床研究，共计入组698例患者，结果显示吉西他滨与长春瑞宾联合治疗组与两单药治疗组相比，客观缓解率(ORR)、肿瘤进展时间(TTP)、中位生存期(MST)及患者生活质量均未显示出优势，且联合用药组其毒性要高于两单药治疗组[11]。故目前较一致认为第三代药物单药化疗是治疗老年晚期NSCLC的合适选择。
　　单药化疗该如何选择？2006年ASC0年会上，Kudoh等[12]报告了其进行的一项Ⅲ期随机对照临床试验(WJTOG9904)研究结果，此项研究比较了多西紫杉醇(DOC)与长春瑞滨(NVB)治疗老年晚期NSCLC的疗效及毒性等，共计入组182例患者，多烯紫杉醇剂量为60mg/m2，每21天重复，MST(14.3月 vs 9.9月，P=0.138)和PFS(5.5月 vs NVB组的3.1月，P=0.019)要优于NVB组，而且患者的疾病相关症状缓解程度同样优于NVB组。但多烯紫杉醇组3~4度中性粒细胞减少症发生率显著高于NVB组。Karampeazis等[13]比较了多烯紫杉醇单药与NVB单药治疗>65岁以上患者的疗效。发现两组MST和PFS无明显的差异。可是在PS0-1分患者，多烯紫杉醇组MST明显优于PS 2~3分患者(11.3月 vs 2.5月)；可是在NVB组无这种现象(4.3月 vs 2.8月)；提示在PS好的老年晚期NSCLC采用多烯紫杉醇单药治疗疗效会更好。
　　二、非铂联合方案
　　近年来，由于第3代化疗药物在NSCLC的有效性及在老年患者中的良好耐受性，非铂类药物的联合治疗受到关注，研究较多的是长春瑞宾联合吉西他滨以及吉西他滨联合紫杉醇/多烯紫杉醇。Frasci等[14]比较NVB+GEM与NVB单药治疗老年晚期NSCLC。发现联合组具有显著的生存优势，而提前结束试验。联合组MST为7月，而NVB单药组只有4.5月。但该研究的NVB组MST与其它研究差异较大，似乎与最佳支持治疗组相似。Comella等[15]的研究表明，对于一般情况良好的老年患者，吉西他滨联合长春瑞宾、吉西他滨联合紫杉醇化疗对比吉西他滨或紫杉醇单药化疗，联合化疗具更长的中位生存时间及1年生存期，毒副作用未见增加。MILES试验入组了近698例患者，发现GEM联合NVB并不比NVB或GEM单药好。在可评价疗效的698例患者中，中位年龄为74岁。NVB单药、GEM单药组和联合组MST分别为36周、28周和30周。1年生存率分别为38%、28%与30%。结果显示吉西他滨与长春瑞宾联合治疗组与两单药治疗组相比，客观缓解率(ORR)、肿瘤进展时间(TTP)、中位生存期(MST)及患者生活质量均未显示出优势，且联合用药组其毒性要高于两单药治疗组[11]。由此可见，单药仍然是老年晚期NSCLC的标准方案。Greco等[16]报道了GEM联合DOC与DOC单药治疗老年>65岁晚期NSCLC患者的III期临床试验结果，也发现两组总MST和1年生存率相似，但毒性要高于单药治疗组；提示非铂联合方案不比单药方案好。
　　三、含铂方案
　　临床随机试验和Meta分析表明，与最佳支持治疗相比，以铂类为主的化疗方案可改善晚期NSCLC患者的生活质量，延长生存时间。DDP为基础的联合化疗是≤70岁晚期NSCLC患者的一线基本用药。但由于此类药物胃肠道反应、肾毒性、中枢神经系统毒性以及治疗时需进行水化，限制了老年患者的应用。老年晚期NSCLC患者能否从含铂方案中受益，尚缺乏针对老年患者采用含铂基础方案治疗晚NSCLC的随机对照III期临床试验。一些回顾性研究分析了DDP和卡铂为基础化疗在老年晚期NSCLC亚组中的作用；发现老年与较年轻患者之间疗效及药物的毒副反应无明显的差异，但此类研究中老年患者所占比例较低。因顺铂毒性相对较大，对于肌酐清除率和DDP排泄率下降、有合并疾病和PS差的患者，应避免使用含DDP联合方案或减少DDP的剂量。与DDP相比，卡铂致吐性差，肾毒性轻，是DDP的较好替代药物。最近报道了含卡铂联合方案治疗老年NSCLC患者的临床试验，适当降低用药量或采用每周给药方案，结果提示卡铂联合方案疗效及患者耐受性均较好。Melotti等[17]发现吉西他滨联合卡铂治疗老年晚期NSCLC，客观缓解率为28%，MST为10月，3~4度中性粒细胞减少发生率为28%，3度血小板减少为13%，无3~4度非血液学毒性。提示吉西他滨联合卡铂治疗老年患者有效，耐受性好。健康老年患者采用第三代细胞毒性药物联合卡铂的疗效优于单药治疗，安全性可接受。
　　四、靶向治疗
　　分子靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。靶向药物治疗给老年患者提供了新的希望。针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂已广泛用于晚期NSCLC治疗，对肿瘤细胞的高选择性，不良反应轻，耐受性好，服用方便，生活质量较好，长时间持续给药比增加药物剂量效果更好，适合老年人给药原则，是老年晚期NSCLC患者治疗的选择之一。选择肺癌细胞特异的分子靶点进行治疗，在取得明显疗效的同时，又可以避免对正常细胞的伤害。这种高效低毒的治疗模式已成为国内外研究的热点。以吉非替尼和厄罗替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitor，EGFR—TKI)类的靶向药物的疗效令人鼓舞。吉非替尼单剂量应用于超过70岁老年肺癌患者有一定疗效，且耐受性较好[18]。国内一项26例老年NSCLC患者接受一线吉非替尼治疗结果显示：客观缓解率38.4%，疾病控制率76.9%，中位生存期为11.2个月[19]。Jackman等[20]探索了厄罗替尼单药治疗≥70岁老年肺癌患者，发现该药耐受性好。缓解率为10%，疾病稳定率为41%。疾病相关症状明显改善，MST为10.9月。皮疹和腹泻是两个主要不良反应。Merimsky等[21]报道TRUST试验中>70岁晚期NSCLC一线采用厄罗替尼治疗的疗效，共有451患者参加了研究，中位年龄为78岁，客观缓解率为14%，疾病控制率为54%，PFS为16.4周。酪氨酸激酶抑制剂临床应用具有以下几个特点：临床受益率高，症状改善的中位时间8~10d；在东方患者中显示出良好的生存益处；安全性能好，腹泻、皮疹为其主要副反应，且大多可耐受；可以长期维持治疗；治疗效果女性优于男性，不吸烟者优于吸烟者，腺癌、肺泡癌优于其他类型；老年人治疗和年轻人无差异。对老年和一般情况差的患者(如存在合并症)酪氨酸激酶抑制剂是一个好的选择。
　　虽然酪氨酸激酶抑制剂比较传统的细胞毒化疗药物而言，毒副反应轻微，耐受性好，但靶向治疗不可能适用于所有患者。因此，如何挑选可能治疗有效的人群，避免盲目用药，使肿瘤治疗更具个体化成为热点。表皮生长因子受体(EGFR)是肺癌分子靶向治疗最为主要的靶点。许多研究表明，表皮生长因子受体(EGFR)基因突变与酪氨酸激酶抑制剂的疗效密切相关。有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者对Iressa ITarceva的有效率明显高于未选择的非小细胞肺癌(67%~89% vs l0.4%~17.8%)[22]。EGFR基因突变主要发生在外显子18~21，其中19和21两外显子突变率可达到90%。前瞻性EGFR突变患者接受EGFR TKI一线治疗的II期临床研究结果，RR在55%~82%以上，PFS接近1年，OS达到1年以上，结果令人鼓舞。有研究发现EGFR突变不但是EGFR TKI疗效预测因子，而且还是NSCLC的预后因子，即伴有EGFR突变的NSCLC患者与野生型相比，生存期明显延长。
　　五、小结
　　由于老年肺癌常合并多种疾病及生理储备能力降低，应将老年肺癌患者视为一个特殊群体，而不应把老年人排除在治疗之外。所有身体状况适宜的老年人都应该接受除支持治疗外的最佳、个体化化疗方案，但不要一味强调生存率而忽视过强的化疗不良反应带来的生活质量的下降。目前第三代细胞毒性药物单药仍然是晚期NSCLC标准一线治疗，可提高患者生存期、改善生活质量。一部分一般状况较好、健康的老年患者可采用含卡铂、低剂量顺铂联合方案化疗。靶向治疗因其口服方便及不良反应小在老年晚期NSCLC中有广泛的应用前景，适用于高龄、PS差或有明显合并症的晚期NSCLC的一线治疗。随着肺癌个体化治疗的研究进展，老年肺癌的个体化治疗会引起更多人的关注。
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