非小细胞肺癌多学科治疗的新趋势--生物靶向治疗联合化疗的发展

非小细胞肺癌多学科治疗的新趋势--生物靶向治疗联合化疗的发展
上海市肺部肿瘤临床医学中心　上海交通大学附属胸科医院　　廖美琳　　李子明

　　非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗原则和其他实体瘤相同，为多学科综合治疗，30年来随着NSCLC多个治疗方法的发展提高改善了肺癌的预后，据手术与否可分为手术和非手术多学科治疗两大类。前者有术后辅助治疗和术前新辅助治疗，对象为I~IIIA期，后者为同期或序贯化放疗，对象为不可手术的IIIA期~IIIB期，对为数较多的Ⅳ期患者，一致认为应采用有全身治疗作用的化学治疗(化疗)。近十余年毒性低、作用强的第三代化疗药物的蓬勃发展应用更为广泛，也成为局部治疗手术、放疗的主要联合治疗方法。然而近年来被认为化疗中首选的含铂三代方案的疗效呈瓶颈状态，多达4000例的前瞻性III期临床研究(SWOG 9509[1]，ECOG 1594[2]，LCP[3]，TAX[4]，JMDB[5])中生存期(MST)、1年生存率、缓解率分别徘徊在7.4~10.3月，26%~43%，15%~36%之间。晚期NSCLC往往难以耐受较长期化疗，仅近50%可用二线化疗。2000年以来肿瘤生物学的高度发展，靶向药物风起云涌般在临床研究上获得一定的成功，对某些优势人群有效，也是一种全身治疗方法，毒性反应较轻易于耐受，使人萌生了化疗联合靶向治疗提高疗效的想法。近年来已陆续有报道，从靶向药物作用点和种类可分为单克隆抗体及小分子靶向药物两类联合化疗的研究。
　　一、单克隆抗体
　　(一)　血管内皮生长因子受体(VEGFR)单克隆抗体
　　贝伐单抗为第一个获得提高NSCLC化疗疗效的靶向药物。2006年报道的随机的临床Ⅲ期试验[6](ECOG-E4599)中，将878名ⅢB/Ⅳ期非鳞型NSCLC患者随机分成化疗(卡铂AUC 6，泰素200mg/m2，每三周一次，共六个周期)或者化疗联合贝伐单抗(15mg/kg 每三周一次，持续至疾病进展或毒性不能耐受)，研究结果发现接受贝伐单抗治疗组和对照组总生存期分别为12.3月和10.3月(HR=0.73，95%CI：0.67~0.92；P=0.003)，1、2年生存率分别为51%：44%；23%：15%，无进展生存期(PFS)也有提高，具有明显统计学差异(HR=0.62，95%CI：0.53~0.72；P<0.001)。
　　2007年ASCO年会由Manegold等[7]报道了多中心III期随机临床研究(Avail)，主要比较不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨＋顺铂(GP)方案治疗IIIB/IV期初治或复发的非鳞状上皮细胞NSCLC患者的效果。研究共纳入1043例患者，随机分组，分别接受GP方案联合贝伐单抗或安慰剂治疗。GP方案为吉西他滨(1250mg/m2，d1、8)＋顺铂(80mg/m2，d1)，每3周为1周期，共6周期。贝伐单抗剂量为15mg/kg或7.5mg/kg，d1，每3周1次，直至疾病进展。安慰剂组患者不允许交叉到贝伐单抗组接受贝伐单抗治疗。主要研究终点为PFS，次要终点为OS。初期分析显示安慰剂组、低剂量贝伐单抗组、高剂量贝伐单抗组的治疗有效率分别为20%、34%(P<0.0001)、30%(P=0.0017)。联合贝伐单抗组的PFS显著长于安慰剂组，安慰剂组PFS为6.2个月，低剂量贝伐单抗组为6.8个月(P=0.0003，HR=0.75，95%CI：0.64~0.87)，高剂量贝伐单抗组为6.6个月(P=0.0456，HR=0.85，95%CI：0.73~1.00)。
　　在2009年ASCO年会中Miller等报道了以贝伐单抗作为维持治疗的Ⅲ期临床研究(ATLAS研究)[8]。研究入组1160例晚期转移或复发NSCLC患者，包括脑转移者、接受低分子肝素治疗者，所有患者接受4个周期的化疗+贝伐单抗一线治疗，未出现疾病进展患者继续接受贝伐单抗治疗，并随机、双盲接受厄洛替尼或安慰剂。其中768例患者随机分组，438例接受贝伐单抗+特罗凯治疗，451例接受贝伐单抗+安慰剂治疗。研究首要研究目的为PFS，次要研究目的包括生存期与安全性。由于该项研究提前达到研究目的而提早终止。研究结果表明特罗凯组的PFS明显优于安慰剂组(4.8月：3.7月；HR 0.722 [95%CI 0.592~0.881])。
　　(二)　内皮抑素(恩度)
　　恩度为我国生产的I类新药。国内的一项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心III期临床试验，评价了NP(去甲长春花碱＋顺铂)联合重组人血管内皮抑素(恩度)与NP联合安慰剂治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性[9]。共486例NSCLC患者，NP＋恩度和NP＋安慰剂对照组分别为164例与322例；中位治疗进展时间(MTTP)分别为6.3月和3.6月(P＝0.000)，MST分别为14.87月和9.9月(P＝0.0000)，1年生存率分别为62.78%和31.46%(P＝0.0000)，以联合恩度组为佳。
　　(三)　EGFR单抗-西妥昔单抗
　　2008年ASCO年会中Pirker等[10]报道共1125例EGFR免疫组化阳性的晚期NSCLC患者按1∶1比例随机接受化疗联合西妥昔单抗或单化疗(FLEX试验)，其中557例接受NP方案(长春瑞宾+顺铂)化疗联合西妥昔单抗，西妥昔单抗的起始剂量为400mg/m2/周，第二周开始改为250mg/m2/周；另一组568例只接受NP方案化疗。结果显示西妥昔单抗组患者的中位生存期为11.3月，而单纯化疗组的中位生存期为10.1月(HR=0.871，P＝0.044)，两组患者的1年生存率分别为47%: 42%，存在显著性差异，但是两组未见PFS差异。西妥昔单抗组的总缓解率高于单化疗组，为36%：29%(P＝0.012)。
　　上述3个单抗靶向联合化疗获得成功的靶向药物，有二个药物为抗血管新生药物，西妥昔单抗为抗EGFR单抗，除恩度有报告缓解率为3%外，其余二药未见肺癌中有单药疗效报告。2009年ASCO年会O'Byrne等[11]发现早期出现皮疹(1~3度；56%，n=290)的患者生存情况优于未出现皮疹患者(n=228)(中位生存期[95%CI]；15.0月[12.8~16.4]：8.8月[7.6~11.1]；HR [95%CI]：0.63[0.52~0.77]；P<0.001)。因此提出用药3周内出现皮疹可能作为预测因子，对是否继续用药有参考意义。
　　在三种化疗联合单抗的治疗中包括抗血管生成和EGFR单抗的抗肺癌药物研究中均见生存期较单化疗为高的结果，特别引人瞩目的是西妥昔单抗和化疗联合对NSCLC只有生存期延长而未有PFS延长，两组PFS均为4.8月，这和不少靶向药物联合化疗研究只见PFS延长而未见生存期延长有显著不同，也很难用“偶然”解释。Kurai等[12]2007年对肺癌细胞株中EGFR表达与西妥昔单抗ADCC(抗体依赖细胞介导的细胞毒作用)活性的相关性。这种对肿瘤的ADCC活性已经在曲妥珠单抗(赫赛汀)和利妥昔单抗(美罗华)中有过很好的描述，均具有人IgG1骨架，以及能有效人效应细胞的ADCC活性。西妥昔单抗同样有人IgG1骨架，已见有报道能介导抗黑色素瘤的ADCC活性。Kurai等进行的实验证明了西妥昔单抗介导的抗A549细胞具有ADCC活性，这种活性反应较强，西妥昔单抗浓度低达0.000025ng/ml时已能检出，在0.25ng/ml时足以启动最大ADCC活性。考虑到其可能影响这一免疫反应的因素，进行细胞表面EGFR分子数目及IHC测得EGFR提示即使EGFR表达弱的肺癌也足够产生ADCC活性，这一点大可解释FLEX入组人群仅以一个细胞的IHC阳性为标准也可产生ADCC活性。在西妥昔单抗维持期、治疗期发生免疫反应对延长生存期是否起到作用值得思考。此外作者发现ADCC活性相对NK细胞活化不易受到肺癌化疗的免疫抑制。总之，西妥昔单抗具有抗EGFR表达肺癌细胞的潜在ADCC活性，即使极低水平的EGFR表达(IHC)也可产生最大的ADCC活性，也不受到化疗影响，其ADCC免疫反应是否和生存期相关值得深入研究。
　　二、小分子靶向药物
　　表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是最早用于晚期NSCLC的靶向药物，运用最广泛的有易瑞莎和特罗凯，在单药治疗获得疗效的基础上，曾进行规范化疗联合靶向治疗/安慰剂的随机临床研究，包括易瑞莎联合健择/顺铂的INTACT1研究[13]，易瑞莎联合泰素/卡铂的INTACT2研究[14]，特罗凯联合健择/顺铂的TALENT研究[15]，特罗凯联合泰素/卡铂的TRIBUTE研究[16]，结果均为阴性，未见化疗联合EGFR-TKI有增效的结果。由此一度认为EGFR-TKI联合化疗不能增强疗效。
　　由于EGFR-TKI的作用周期为G1期，使人考虑到先用EGFR-TKI后用化疗使细胞阻滞于G1期影响从而影响化疗对S期与M期的作用，有报告[17]称以KRAS突变EGFR野生型的A549，先用泰索帝后用特罗凯的条件下，明显加强了泰索帝的凋亡作用，反则较少凋亡；药代动力学也支持EGFR野生型细胞将泰索帝于特罗凯分开用可改善作用。在上述理论的鼓舞下，临床开展了序贯联合化疗和EGFR-TKI的临床试验：
　　(一)　一线化疗序贯联合厄洛替尼治疗NSCLC的随机、双盲、对照Ⅱ期临床研究(FASTACT研究)[18]，将初治的晚期非小细胞肺癌病人，随机分为吉西他滨+顺铂+序贯厄洛替尼组或吉西他滨+顺铂+序贯安慰剂治疗组。该研究的特点是化疗与厄洛替尼联合的方式是采用序贯的方式，化疗在第1和第8天进行，而厄洛替尼是在第15到28天口服。该研究首要研究目的为8周、16周的无进展率，次要研究目的为PFS、缓解率。FAST-ACT研究初步结果令人鼓舞：一线化疗联合厄罗替尼序贯给药可明显延长PFS (31.3：23.7周；P=0.0175)，序贯给药可以提高疾病控制率(36.8%：24.4%；P=0.089)。另一点令人瞩目的是临床特征亚组分析中，不论期别、吸烟状况、组织类型(腺癌、非腺癌)、性别、年龄(<65岁或≥65岁)，其PFS均以序贯治疗组为优，提示即使对男性、吸烟患者和非腺癌人群均有获益，这些资料对提供下一步Ⅲ期FASTACT研究有良好的参考依据。
　　(二)　化疗后无进展维持治疗：序贯联合治疗研究让人们想到化疗后疾病未有进展的NSCLC患者可用EGFR-TKI作为维持治疗可能有获益。日本进行的WJTOG0203研究[19]在含铂方案3周期化疗后疾病无进展的继以易瑞莎直到疾病进展，结果仅在腺癌患者中见到生存差异：维持治疗组和对照组的MST分别为15.42月：14.33月(HR=0.79，95%CI：0.65~0.95；P=0.03)。2009年ASCO年会中Cappuzzo报道了一项关于特罗凯作为维持治疗的随机Ⅲ期临床研究(SATURN研究；BO18192)[20]。经过4周期化疗后疾病稳定(DCR)的患者随机接受安慰剂或特罗凯治疗直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。研究首要研究目的为PFS，共有889例患者，438例接受特罗凯治疗，451例接受安慰剂治疗，其中特罗凯组患者的PFS明显优于安慰剂组，PFS提高25% (HR 0.71 [95%CI 0.62~0.82]；P<0.0001)，对于免疫组化阳性患者其结果类似，PFS增加33%(HR 0.69 [95%CI 0.58~0.82]；P<0.0001)。两组缓解率分别为12%：5%，疾病控制率分别为40.8%：27.4%(P<0.0001)，未来特罗凯作为维持治疗值得进一步探讨。
　　(三)　近期发表的多项临床研究结果显示主要针对Raf激酶的口服多靶点药物-索拉非尼具有较为广谱的抗肿瘤作用。索拉非尼不但可阻碍Raf/MEK/ERK通路所介导的信号传导，还能够抑制多种受体酪氨酸激酶(RTK)，其中包括与促新生血管有关的VEGFR-2、VEGFR-3与PDGFR-β，及与肿瘤生长相关的c-kit与Flt-3等。一项比较紫杉醇单药与紫杉醇联合索拉非尼治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床试验(ESCAPE)，由于结果未见临床获益，而毒性反应较大，共13例死于肺出血，其中9例为鳞癌患者。另外，旨在研究索拉非尼与健择、顺铂联合治疗的国际多中心Ⅲ期临床试验已经完成全球入组。中国有4个临床医学中心参加该项研究，其结果值得大家期待。
　　三、化疗联合靶向治疗的探索
　　目前进行的肺癌化疗联合靶向治疗综合了化学和生物学抗癌治疗，以求提高疗效，这些结果说明了化疗与靶向药物联合有增效和可行的特点，有进一步继续研究的必要，是肺癌多学科治疗的新趋势。然而化疗联合靶向治疗并非均见成功，影响成败的因素不是那么简单，存在不少未知数，有待继续探索。就目前认识水平分析，提出可能影响治疗结果的因素，以供同道们参考：
　　(一)　靶向药物与化疗药物作用机制为影响联合应用疗效的主要影响因素
　　三个单抗类靶向药物均可改善化疗效果，均为抗血管生成药物，它所起到的作用不仅是直接或间接阻断肿瘤新生血管使之萎缩，主要在于通过下调VEGF促使肿瘤血管正常化，肿瘤新生的血管不论形态、局部微环境、细胞增殖和功能状况等均不同于正常血管，包括血管的扩张、扭曲、基底膜消失或增厚，血管易漏，周围的周细胞(pericyte)消失或分离，增加了血道转移的倾向，微环境由于间质液压的改变产生了缺氧、酸中毒以致减少化疗、放疗的效果，血管正常化可以改善肿瘤内药物通透性和抗癌药物疗效。2004年由国外学者提出肿瘤血管正常化窗影响药物效果之说[21]。该两种药物联合应用的剂量、给药计划、时间可影响疗效。不同抗血管生成药物的血管正常化窗时间维持长短不一，如荷人胶质细胞瘤鼠使用VEGFR受体-2抗体处理其血管正常化窗时间持续6天，AZD2171在复发胶质瘤Ⅱ期试验中发现血管正常化始于用药的第一天，可持续28天，在该时给予化疗才可发挥合理作用。血管正常化可用磁共振、PET来辩论，分别可知道血管大小、通透性情况、血管容量、血流灌流、药物摄取和肿瘤氧合信息。贝伐单抗为下调血管刺激因子VEGF的药物，对保持它和血管抑制因子的平衡起积极作用，使血管转向正常化。同样抗血管内皮抑素恩度其单药缓解率仅3%，和NP方案联合明显提高疗效。另一个单抗药物C225是抗EGFR靶向单抗药物，联合应用的机制虽然不是很明确，但从结肠癌单用仅10%的缓解率，可以看出只有和化疗联用才能提高疗效。Flex研究证明了这点。
　　(二)　K-ras突变
　　有学者指出K-ras突变的NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗的效果较差。在TRIBUTE研究中(表1)，回顾性资料分析化疗+厄罗替尼组与化疗+安慰剂组发生K-ras突变率分别为19.32%(51/264)与1.51%(4/264)。K-ras突变的患者中，化疗+厄罗替尼组缓解率为8%(2/25)，单化疗组缓解率为23%(7/30)，K-ras未突变的患者中，化疗+厄罗替尼组缓解率为26%(27/104)，单化疗组缓解率为26%(27/103)。接受化疗+厄罗替尼组的患者中出现K-ras突变的患者PFS与生存期最差，这表明K-ras突变可能是影响化疗联合靶向治疗疗效的一个不利因素[22]。2009年ASCO年会O’Byrne等[11]对Flex研究中554个患者标本进行KRAS突变情况分析，研究结果发现379例患者出现KRAS突变，突变与否不影响患者的生存期与PFS，不支持KRAS突变预测西妥昔单抗效果的关联。

表1　TRIBUTE研究中K-ras突变情况

　　(三)　化疗与靶向药物的顺序
　　二类药物分别为细胞毒药物和生物靶向药物，在细胞周期的作用为点不同，相互间影响作用，同期用化疗和EGFR-TKI的4个研究均告失败，序贯先给化疗后EGFR-TKI的FAST-ACT研究有临床获益，但是EGFR单抗的C225与化疗联合同期运用却又临床获益，这可能是由于西妥昔单抗较多偏向于治疗后用药及入组患者的条件不同。
　　(四)　ADCC(抗体依赖细胞介导的细胞毒作用)活性
　　在三种化疗联合单抗的治疗中包括抗血管生成和EGFR单抗的抗肺癌药物研究中均见生存期较单化疗为高的结果，特别引人瞩目的是西妥昔单抗和化疗联合对NSCLC只有生存期延长而未有PFS延长，两组PFS均为4.8月，这和不少靶向药物联合化疗研究只见PFS延长而未见生存期延长有显著不同，也很难用“偶然”解释。Kurai等[17]2007年对肺癌细胞株中EGFR表达与西妥昔单抗ADCC(抗体依赖细胞介导的细胞毒作用)活性的相关性。这种对肿瘤的ADCC活性已经在曲妥珠单抗(赫赛汀)和利妥昔单抗(美罗华)中有过很好的描述，均具有人IgG1骨架，以及能有效人效应细胞的ADCC活性。西妥昔单抗同样有人IgG1骨架，已见有报道能介导抗黑色素瘤的ADCC活性。Kurai等进行的实验证明了西妥昔单抗介导的抗A549细胞具有ADCC活性，这种活性反应较强，西妥昔单抗浓度低达0.000025ng/ml时已能检出，在0.25ng/ml时足以启动最大ADCC活性。考虑到其可能影响这一免疫反应的因素，进行细胞表面EGFR分子数目及IHC测得EGFR提示即使EGFR表达弱的肺癌也足够产生ADCC活性，这一点大可解释FLEX入组人群仅以一个细胞的IHC阳性为标准也可产生ADCC活性。在西妥昔单抗维持期、治疗期发生免疫反应对延长生存期是否起到作用值得思考。此外作者发现ADCC活性相对NK细胞活化不易受到肺癌化疗的免疫抑制。总之，西妥昔单抗具有抗EGFR表达肺癌细胞的潜在ADCC活性，即使极低水平的EGFR表达(IHC)也可产生最大的ADCC活性，也不受到化疗影响，其ADCC免疫反应是否和生存期相关值得深入研究。
　　目前进行的肺癌化疗联合靶向治疗综合了化学和生物学抗癌治疗，以求提高疗效，这些结果说明了化疗与靶向药物联合有增效和可行的特点，有进一步继续研究的必要，是肺癌多学科治疗的新趋势。然而化疗联合靶向治疗并非均见成功，影响成败的因素不是那么简单，存在不少未知数，有待继续探索。
　　(五)　其他
　　肿瘤对治疗个体化估计也很重要，EGFR突变、免疫组化、Fish拷贝数甚至于化疗也有相关性，且化疗药物基因学和疗效的关系也相当重要如ERCC1、RRM1。这提示采用化疗联合靶向治疗也应该做生物学标志物检测，不然会带来盲目性。个体肿瘤对化疗、靶向药物的生物标志物的了解也可能为将来联合使用能否临床获益的原因，如选用了有耐药的药物也影响了疗效。
　　综上所述，化疗联合靶向治疗是NSCLC治疗研究的一个方向，但是对于如何合理搭配需要进一步经验的积累，从作用机制、肿瘤药物基因学、生物标志物、药代动力学探索有效的联合。
参　考　文　献
[1] Kelly K, Crowley J, Bunn PA et al. A randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin (PC) versus vinorelbine plus cisplatin (VC) in untreated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a Southwest Oncology Group (SWOG) trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18:1777a.
[2] Joan H. Schiller, David Harrington, Chandra P. Belani, et al Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2002; 10(346):92-98.
[3] ??
[4] Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al: Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2095-2103.
[5] Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III Study Comparing Cisplatin Plus Gemcitabine With Cisplatin Plus Pemetrexed in Chemotherapy-Naive Patients With Advanced-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2008; 26(21):3543-51.
[6] Sandler AB, Gray R, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 2006; 355:2542-50.
[7] C. Manegold, J. von Pawel, P. Zatloukal, et al. Randomised, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naïve patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): BO17704 Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: LBA7514.
[8] V. A. Miller, P. O'Connor, C. Soh, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC).J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA8002).
[9] 王金万, 孙燕, 刘永煜, 等. 重组人血管内皮抑素联合NP 方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心III期临床研究。中国肺癌杂志, 2005, 8(4): 283-290.
[10] R. Pirker, A. Szczesna, J. von Pawel, et al. FLEX: A randomized, multicenter, phase III study of cetuximab in combination with cisplatin/vinorelbine (CV) versus CV alone in the first-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 3).
[11] K. J. O'Byrne, I. Bondarenko, C. Barrios, et al. Molecular and clinical predictors of outcome for cetuximab in non-small cell lung cancer (NSCLC): Data from the FLEX study. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8007).
[12] Jun Kurai, Hiroki Chikumi, Kiyoshi Hashimoto, et al. Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity Mediated by Cetuximab against Lung Cancer Cell Lines. Clin Cancer Res 2007; 13(5)1552-61.
[13] Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase Ⅲ trial--INTACT 1. J Clin Oncol, 2004, 22(5): 777-784.
[14] Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small- cell lung cancer: a phase III trial--INTACT 2. J Clin Oncol, 2004, 22(5): 785-794.
[15] Herbst RS, Diane Prager, Robert Hermann, et al. TRIBUTE：a phase III trail of erlotinib hydrochloride(OSI-774)combined with carboplastin and paclitaxed chemotherapy in advanced NSCLC. J Clin Oncol, 2005; 23: 5892-5899.
[16] Gatzemeier U, Heller A, Foernzler D, et al: Exploratory analyses EGFR, kRAS mutations and other molecular markers in tumors of NSCLC patients (pts) treated with chemotherapy +/- erlotinib (TALENT). J Clin Oncol 23:627s, 2005 (suppl; abstr 7028.
[17] Mahaffey CM, Davies AM, Lara PN Jr, et al. Schedule-Dependent Apoptosis in K-ras Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer Cell Lines Treated with Docetaxel and Erlotinib: Rationale for Pharmacodynamic Separation. Clinical Lung Cancer, Vol. 8, No. 9, 548-553, 2007.
[18] J. S. Lee, J. Ignacio, C. Yu, et al. FAST-ACT: A phase II randomized double-blind trial of sequential erlotinib and chemotherapy as first-line treatment in patients (pts) with stage IIIB/IV non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 8031).
[19] Hida T, Ogawa S, Park JC, et al. Gefitinib for the treatment of non-small-cell lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2009 Jan;9(1):17-35.
[20] F. Cappuzzo, T. Ciuleanu, L. Stelmakh, et al. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC.J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001).
[21] Teicher BA. A systems approach to cancer therapy. Cancer Metastasis Rev, 1996, 15 (2):247-272.
[22] David A. Eberhard, Bruce E. et al. Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor and in KRAS Are Predictive and Prognostic Indicators in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Treated With Chemotherapy Alone and in Combination With Erlotinib. J Clin Oncol 23:5900-5909.