晚期非小细胞肺癌一线个体化治疗决策

晚期非小细胞肺癌一线个体化治疗决策
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科　　周彩存　　李　伟

　　晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗近年来取得长足的进展，个体化综合治疗是研究的发展方向。虽然第三代含铂双药化疗至今仍是NSCLC一线治疗的主流，但其疗效已经达到平台，各种新的治疗药物和方案使得我们有了更多的选择，因此根据患者临床及分子标记物等特征进行个体化治疗成为将来NSCLC一线治疗的理想方向。例如根据病理学分型腺癌的患者可以使用力比泰联合铂类或贝伐单抗联合双药化疗的方案，而如果患者存在EGFR突变则优先考虑EGFR-TKI，同样患者应用西妥昔单抗时如果存在皮疹则往往预示能获得较好的疗效，这些都是晚期NSCLC一线个体化治疗的选择(表1)。

表1　晚期NSCLC治疗策略

　　在临床实践中，获得病理标本时根据组织学类型进行治疗选择相对比较容易。如果是鳞癌以外的NSCLC，那么培美曲赛联合铂类的方案往往疗效最佳。一项顺铂＋培美曲塞vs顺铂＋吉西他滨治疗局部晚期或转移性NSCLC的随机III期临床试验(JMDB研究，n=1725)结果显示：两组的总体中位OS和PFS时间无显著差异，且培美曲赛组毒性反应较吉西他滨组轻。而进一步的组织学亚组分析显示非鳞癌患者中培美曲赛组的中位生存期较吉西他滨组显著延长(11.8月 vs 10.4月)同时其死亡风险降低了19%，而鳞癌患者中培美曲赛组的中位生存期较吉西他滨组明显缩短(9.4月 vs 10.8月)。因此非鳞癌患者应优先选择培美曲赛联合铂类的化疗方案从而获得更大的生存受益和明显降低死亡风险，而鳞癌患者则应选择非培美曲塞的标准一线化疗方案(表2)。
　　而在晚期腺癌患者中，PS0-1分、无脑转移及咯血的人群其一线治疗的方案可以选择贝伐单抗联合含铂双药，目前有临床依据支持的是贝伐单抗联合卡铂/紫杉醇(ECOG4599研究)和贝伐单抗联合顺铂/吉西他滨(AVAIL研究)。这两项研究的数据表明PC或者GP联合贝伐单抗都有效延长了OS和PFS。其中不论是低剂量还是高剂量的贝伐单抗联合组的中位生存期都突破了三代化疗药的治疗瓶颈12个月，疾病缓解率超过了30%。

表2　贝伐单抗联合含铂双药研究

　　虽然两个研究中PFS和缓解率都有明显的改善，但在AVAIL研究中两个方案总体生存并未出现显著性差异，这与ECOG4599研究的结果并不一致。通过对毒性反应及后续治疗等可能影响总体生存的因素的分析发现，AVAIL和E4599研究的毒性反应基本无明显差异，而在AVAIL研究未进行后续治疗的患者中贝伐单抗组的总体生存得到改善(8.7月 vs 7.3月；HR 0.84，P=0.20)，说明在AVAIL研究中后续治疗的影响干扰了总体生存结果。
　　在这两项研究证据的基础上欧美国家已推荐三代化疗药联合贝伐单抗为晚期NSCLC一线治疗的标准方案。而与欧美人群相比亚洲人群的OS在Avastin组超过24个月，比对照组延长8个月以上，提示亚洲患者可能是化疗的优势人群。
　　所以对于PS 0-1分、无脑转移、咯血及大血管受累的晚期腺癌患者，选择贝伐单抗联合PC或者GP方案可以使患者得到较大的生存受益。
　　除了病理学组织分型，EGFR基因类型是另一项重要的分子标志物。2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，一项西妥昔单抗联合CV方案化疗一线治疗晚期NSCLC的III期随机对照研究(FLEX研究，n=1125)得以公布，入组患者均无脑转移、未接受过抗EGFR药物治疗，且经免疫组化(IHC)证实肿瘤组织均表达EGFR。结果显示，CV联合西妥昔单抗组的中位OS显著延长(11.3月 vs 10.1月；P=0.044，HR 0.87)，死亡风险明显降低。进一步在化疗联合西妥昔单抗组中按有无早发皮疹进行亚组分析，我们发现在最初3周内出现痤疮样皮疹的患者，其中位OS与无早发皮疹者的相比差异具有高度显著性(15.0月 vs 8.8月；P<0.001，HR 0.631)，提示早发皮疹可能是西妥昔单抗治疗相关生存益处的预测因子。
　　那么分子标记物对于疗效有无指导意义呢？对KRAS的分析显示突变与否与西妥昔单抗的疗效无关，同样FISH的分析也得到类似的结果，提示这两者均非西妥昔单抗的生物标记物。另一项针对白种人的亚组分析中鳞癌患者从西妥昔单抗治疗中同样获益(中位OS 10.2月 vs 8.9月；HR 0.794)。因此对于EGFR野生型，IHC阳性的晚期非小细胞肺癌，尤其是肺鳞癌患者，推荐使用西妥昔单抗联合标准双药的化疗方案。
　　EGFR突变型的患者靶向治疗的疗效优于化疗，相反，EGFR野生型的靶向治疗疗效较化疗差，仅相当于安慰剂。IPASS研究是一项随机对照III期临床研究，它比较了紫杉醇联合卡铂与吉非替尼单药一线治疗不吸烟或少吸烟肺腺癌亚洲患者的疗效与安全性，主要研究终点为PFS。结果发现在该高度选择患者人群中，吉非替尼组较CP组显著改善PFS(中位PFS 5.7月 vs 5.8月，HR 0.74，P<0.0001)，客观肿瘤缓解率明显增高(43% vs 32.2%，P=0.0001)。对EGFR基因型的分析提示突变与否是影响吉非替尼疗效的主要因素，突变阳性患者采用吉非替尼治疗PFS明显延长，缓解率优于化疗组(71.2% vs 47.3%)；而突变阴性患者采用吉非替尼单药治疗时，疗效明显低于化疗(缓解率1.1% vs 23.5%)，仅起安慰剂样疗效；而化疗则基本不受EGFR基因型的影响。对分子标志物进一步研究发现虽然对FISH/IHC分析提示在PFS及缓解率方面FISH/IHC阳性的患者靶向治疗优于化疗，而阴性患者则是化疗优于靶向治疗，与EGFR突变分析结果相似，但其差异并不明显。我们也启动了一项大型的Ⅱ期临床研究，选择EGFR突变阳性患者随机分为厄罗替尼组和吉西他滨联合卡铂组，以观察在EGFR突变人群中EGFR-TKI作为一线治疗方案是否优于化疗。
　　同样在另一项随机对照III期临床研究(First-SIGNAL，n=309)中，比较了吉西他滨联合顺铂与吉非替尼单药一线治疗不吸烟晚期肺腺癌患者的疗效，结果显示虽然其中位OS及PFS两者并无明显差异，但EGFR突变型患者吉非替尼组的PFS明显延长(8.5月 vs 6.7月；HR 0.613)，缓解率优于GP组(84.6% vs 37.5%)而野生型患者则恰好相反(PFS 2.1月 vs 6.4月；缓解率25.9% vs 51.9%)，生存分析表明，EGFR 野生型患者中接受吉西他滨/顺铂治疗者的生存时间较长(HR=1.199，95%CI 0.57~2.52)，与IPASS研究中EGFR野生型患者接受卡铂/紫杉醇治疗(HR=1.38，95%CI 0.92~2.90)结果相同。
　　因此在选择使用EGFR靶向治疗前，建议检测EGFR基因的突变，突变型患者推荐应用靶向治疗，野生型患者则推荐使用化疗。
　　除了传统的标准化疗方案以外，晚期EGFR野生型NSCLC一线治疗也可考虑三代化疗药序贯靶向药物EGFR-TKI的治疗。FAST-ACT研究是厄洛替尼联合化疗作为一线治疗序贯用于IIIB/IV期NSCLC亚洲患者的II期随机双盲对照研究，治疗组的基线状态显示男性腺癌患者占大多数，这提示治疗人群以EGFR野生型为主。结果显示口服厄洛替尼组与安慰剂组患者相比，中位PFS显著延长(31.3周vs 23.7周；P=0.0175)，从中我们可以看出化疗联合序贯厄洛替尼可以使患者从中获益。
　　对于已经应用标准双药方案且获得疾病控制的患者，在一线化疗结束后到疾病进展之间推荐继续维持治疗以进一步延长其OS，目前的选择包括力比泰、健择和泰索帝。Fidias等报道了一线化疗获得疾病缓解或稳定的患者随机接受立即多烯紫杉醇单药维持或待疾病进展后采用多烯紫杉醇二线治疗的疗效与安全性，发现了多西他赛早用比晚用更能使患者临床受益，中位PFS由二线应用组的2.8个月延长到6.5个月(P=0.0001)。进一步分析数据提示维持组有较多患者能接受治疗，延迟治疗组1/3左右患者由于种种原因未能接受治疗；而维持治疗组与延迟治疗组中实际接受治疗患者间OS相似，没有明显的差异，但不可否认维持治疗可使更多患者得到后续治疗的机会，从而获得更多的生存受益。而JMEN研究比较了培美曲赛单药和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的IIIB/IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性，结果表明培美曲赛维持组的PFS和OS较安慰剂组明显改善(PFS 4.0月vs2.0月，P<0.00001；OS 13.4月 vs 10.6月，P=0.012)，提示培美曲赛作为维持治疗可以显著延长一线化疗获益患者的生存期，同时研究表明培美曲赛的疗效与组织学类型相关，鳞癌以外的其他类型肿瘤患者能从中获益。同样SATURN研究评价厄罗替尼或安慰剂治疗一线化疗后未进展的晚期、复发性(IIIB期)或转移性(Ⅳ期)NSCLC患者的疗效，结果显示厄罗替尼显著延长整体入组患者的疾病进展时间(HR：0.71，95% CI：0.62-0.82，P<0.0001)。进一步的亚组分析发现厄罗替尼的维持治疗疗效与性别、人种、组织学类型及吸烟史均无明显关系，这意味着其治疗的适用面更广泛，可以使更多的患者受益。
　　根据分子标志物选择化疗方案是肿瘤治疗的未来方向，不同患者和不同组织类型NSCLC对化疗的反应存在较大的差异，这种差异不能用组织学类型、临床特征和EGFR基因型等因素加以解释。而目前已知道一线分子标志物可预测化疗的疗效，包括DNA修复基因、癌基因、抑癌基因和患者遗传特征等，现有研究表明可以根据肿瘤组织ERCA1、RRM1和RRM2的表达情况选择化疗方案。Boukovinas等的研究表明ERCA1高表达及RRM1低表达的患者应用吉西他滨联合多西他赛可以获得更好的客观缓解率，同时我们可以根据患者ERCA1和RRM1的表达情况将患者分为：低风险组(中BRCA1+低RRM1，高BRCA1+中或低RRM1)；中风险组(低BRCA1+低RRM1，中BRCA1+中RRM1，高BRCA1+高RRM1)；高风险组(低BRCA1+中RRM1，中BRCA1+中RRM1，低BRCA1+高RRM1)，这其中低风险组应用吉西他滨联合多西他赛同样可以获得更好的客观缓解率，而中风险组和高风险组则相差不大。而另一项ERCC1和化疗疗效相关性的研究中，Rosell等通过ERCC1基因表达情况将患者分为对照组(卡铂+多西他赛)，ERCC1低表达组(顺铂+多西他赛)和ERCC1高表达组(吉西他滨+多西他赛)，结果疾病客观缓解率显著提高(53%/47% vs 39%，P=0.03)。一项MADe IT前瞻性Ⅱ期临床研究将患者分为RRM1高表达(>16.5)和低表达组(≤16.5)，再进一步根据ERCC1分为高表达(>8.7)和低表达组(≤8.7)，并根据期分子标记物特点选择化疗方案：RRM1高表达ERCC1高表达组(长春瑞滨+多西他赛)，RRM1高表达ERCC1低表达组(多西他赛+卡铂)，RRM1低表达ERCC1高表达组(吉西他滨+多西他赛)，RRM1高表达ERCC1高表达组(吉西他滨+卡铂)。结果显示其中位OS13.3月，PFS6.6月，疾病有效率为42%，且四个方案均在同一水平，与历史对照相比，该研究疗效得到较大幅度的改善。提示根据1或2个基因表达水平，来选择化疗方案一线治疗晚期NSCLC是可行的，并能进一步提高疗效。
　　综上所述，晚期NSCLC一线治疗决策中三代化疗药联合铂类依然是治疗的基石，虽然有META分析提示含健择方案在延迟疾病进展和降低疾病进展的风险具有一定优势，但各方案之间的总体疗效并没有太大的差异。根据患者的组织学类型，EGFR基因突变情况等选择维持治疗(健择、泰索帝的单药)，三代化疗药的含铂方案联合贝伐单抗，在EGFR野生型人群中则可以考虑采用化疗序贯靶向EFGR-TKI的治疗模式等合适的化疗方案可以有效提高患者的疾病缓解率，而根据分子标志物选择化疗方案同样是晚期NSCLC一线个体化治疗的有效策略。