消化系统肿瘤治疗新进展--生物标志指导下个体化药物治疗

消化系统肿瘤治疗新进展--生物标志指导下个体化药物治疗
南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心　南京大学临床肿瘤研究所　刘宝瑞　王立峰

　　消化系统肿瘤的药物治疗主要包括化疗和分子靶向药物治疗两大类。近年来常用的化疗药物主要有5-FU类、铂类、紫杉类、喜树碱类和吉西他滨等五大类，按照常规模式进行化疗，上述任何化疗药物单独或联合应用的客观有效率鲜有超过50%的报道，生存时间仅有微弱优势。靶向药物在消化道肿瘤的应用主要有西妥昔单抗、贝伐单抗、赫赛汀单克隆抗体和小分子靶向药物。对于肿瘤生物学本质的不断深入了解使人们认识到，个体化治疗是进一步提高疗效、减少不必要毒副反应的必然趋势。随着药物遗传学和药物基因组学在恶性肿瘤治疗领域的不断进步以及从基础向临床转换研究的深入，越来越多的生物标志开始走入我们的视线，个体化治疗已经成为提高药物治疗疗效的必由之路。本文着重对近来与消化道肿瘤个体化药物治疗相关的生物标志做一介绍。
　　一、胃癌
　　胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位居恶性肿瘤中的第四位，肿瘤相关死亡率位居第二位；每年有约930,000的新发病例及7000,000的死亡病例[1]。一系列的临床研究已证实化疗能够延长胃癌患者的生存时间，然而，尚没有统一的“标准化疗”方案。近年来，紫杉类、CPT-11、奥沙利铂、S-1、卡培他滨等新的细胞毒性药物在胃癌中的应用为患者生存期的延长带来了希望；同时，药物遗传学/基因组学领域的快速发展以及新的疗效预测分子的出现也为个体化治疗提供了机遇和平台。
　　虽然目前尚没有FDA批准的与胃癌患者化疗疗效相关的药物预测分子，在胃癌个体化治疗研究领域也取得了一定进步[2]，过去一年的研究进展主要是对一些基于小样本临床实验得出的分子生物标记进行大样本III期临床实验的验证以及基于分子标记检测的个体化靶向药物的使用。
　　5-FU类药物是胃癌化疗的主要药物，关于5-FU相关的药物疗效预测分子的研究一直是胃癌个体化治疗研究领域中的热点之一，其中以基于胸甘酸合成酶(TS)基因的分子标记研究最为广泛。关于TS基因多态性与5-FU药物疗效之间的关系应该说在既往的研究中一直没有非常一致的结论。例如有研究表明与TS 2R/2R基因型的患者相比，具有TS 3R/3R多态性的患者体内TS水平高，对5-FU疗效不佳[3, 4]。然而随后进行的研究发现了相反的结论：接受5-FU治疗的TS3R/3R基因型患者其生存期或缓解率等于或高于TS 2R/2R基因型患者[5-7]。随着对TS基因多态性的不断深入了解，研究者认识到TS活性不单单取决于TS的某一种基因多态性，而应该考虑到多种多态性的联合影响。目前已有三种TS基因的多态性被认为与5-FU药物疗效相关：TS基因启动子增强区28bp的三联子重复序列的数目(VNTR)；三联子重复序列的单核甘酸多态性(SNPs)；3’-UTR区1494位点一6bp的缺失或插入[8]。最近发表在2009年JCO上的一篇基于大样本III期临床实验的结果初步证实了联合检测TS基因多态性在接受5-FU治疗的胃癌患者中的意义[9]。该实验总共包括了156例胃癌患者接受了以5-FU及铂类为基础的化疗，分析包括TS，MTHFR，MTR，OPRT，XPD，ERCC1等多种基因多态性与疗效的关系。研究表明TS-3R/+6，GSTT1，OPRT-Gly213Ala及XRCC1-Arg399Gln基因多态性是患者OS的独立预测分子；此外TS-3R/+6还与患者的PFS相关，具有该基因型的患者在OS及PFS上都有优势。
　　在进展期胃癌的治疗中，当我们在联合化疗的较好疗效和单药化疗的较轻副作用之间感到难以取舍时，2009年发表的一项研究结果不禁让人眼前一亮。这是一项基于120例进展期胃癌患者一线接受单药S-1或S-1联合顺铂(SP)治疗的研究。在既往研究业已证实S-1联合顺铂在胃癌患者中较单药S-1具有生存优势的基础上，此项研究表明：在S-1单药治疗组，低水平TP、TS和高水平OPRT表达者总生存期延长；更为重要的是，在同时具有TP和TS mRNA低表达的患者中，S-1单药组较SP联合化疗组具有明显的生存优势(18.2 mons vs 9.4mons)[10]。
　　有关分子靶向药物在胃癌中的应用研究最近得到不断关注。HER-2这一分子生物标记对于乳腺癌患者是否接受赫赛汀的指导意义已广为熟知，2009年ASCO会议上报道的一项前瞻性III期临床实验结果揭示了HER-2在胃癌患者中的疗效预测意义。研究对于3807例胃癌患者进行了检测，共有594例患者HER-2阳性，他们被进一步随机入组至5-FU+DDP组或5-FU+DDP+赫赛汀组。结果表明，与单纯化疗组相比，接受含赫赛汀方案治疗的患者在OS(13.8 vs 11.1 mons)及ORR (47.3% vs 34.5%)方面均具有显著优势而副作用相当[11]。这项基于分子标记筛选的研究为分子靶向药物在胃癌患者中的应用奠定了基础。近年来也有一些小样本的关于其他靶向药物如贝伐单抗、西妥西单抗在胃癌中的研究，我们期待结合相关分子标记的筛选，使得上述药物在胃癌治疗中的疗效进一步提高，为患者带来更大的益处。
　　二、大肠癌
　　(一)　靶向治疗与疗效预测分子
　　1、KRAS
　　大肠癌个体化治疗领域的研究中最为成功的无疑是抗EGFR单克隆抗体的药物疗效预测分子--KRAS基因的突变。尽管大约85%的mCRC患者肿瘤组织中EGFR表达阳性，然而EGFR单克隆抗体(西妥西单抗，帕尼单抗)在未经选择的mCRC患者中的单药有效率仅10%~20%[12, 13]。有关KRAS突变与EGFR单克隆抗体疗效之间的关系最早是在化疗失败的mCRC患者接受含西妥西单抗的联合化疗的研究中被证实；随后在两个大样本、前瞻性III期临床实验中进一步证实了化疗失败的mCRC患者接受单药西妥西单抗或帕尼单抗治疗，KRAS突变者疗效差[14]。近来，基于CRSTAL研究的分子标记检测为将KRAS突变作为准备一线接受西妥西单抗治疗患者的疗效预测分子提供了强有力的证据[15]。基于上述研究结果，2008年7月，EMEA(European Medicines Evaluation Agency)已批准具有野生型KRAS的mCRC患者可接受一线、二线或三线含西妥西单抗治疗；2009年1月，ASCO公布的指南中强烈建议仅对具有野生型KRAS的mCRC患者使用西妥西单抗治疗[16]。然而，即便是对于野生型KRAS的CRC患者，西妥西单抗的有效率仍然是有限的，对于这部分患者，其有效率波动在17%(单药)至61%(联合化疗)之间[17]。这提示，我们仍需要探索除KRAS突变外的其他西妥西单抗药物疗效预测分子。
　　2、KRAS+BRAF
　　BRAF是KRAS途径的下游效应分子，Di Nicolantonio等[18]检测了113例接受西妥西或帕尼单抗的mCRC患者KRAS及BRAF V600E突变，发现在野生型KRAS患者中，具有BRAF V600E突变者无一例对EGFR单克隆抗体治疗有效；在治疗有效的患者中，无一例携带有BRAF V600E突变。提示联合检测KRAS及BRAF突变有助于更好的预测患者对EGFR单克隆抗体治疗的有效率。
　　3、KRAS + EREG，AREG
　　野生型KRAS的CRC患者中，某些EGFR配体如表皮调节素(EREG)、双调蛋白(AREG)的表达水平与西妥西单抗的疗效相关[19]。这一结论在2009年的ASCO会议上得到了进一步证实。Jonker等[20]发现与最佳支持治疗相比，同时具有野生型KRAS和高水平EREG表达患者显著从西妥西治疗中获益(PFS： 1.9 vs 5.4 mons；OS：5.1 vs 9.8 mons)。同样，Prenen[21]及Loupakis等[22]也分别证实对于KRAS野生型的mCRC患者，高水平EREG或AREG表达者接受含西妥西方案治疗后，无论在OS还是在PFS方面均有优势。
　　4、KRAS + EGF61A>G
　　在三线接受西妥西+CPT-11治疗的mCRC中，研究者发现EGF61A>G多态性与西妥西疗效相关[23]。具有KRAS wt-EGF61纯合子基因型的患者中19%PD，而在KRASwt-EGF61杂合子患者中PD达60%。同样在OS方面，前者也具有显著优势(17.1vs 5.9 mons)。
　　从上述几项研究中不难发现，对于准备接受抗EGFR单克隆抗体治疗的mCRC患者，联合KRAS突变和其他一些分子生物标记的检测有助于进一步提高疗效。此外，PIK3CA基因的突变[24]、PTEN蛋白表达缺失[25]也被发现与西妥西耐药相关。
　　(二)　辅助化疗中的分子标记
　　有关大肠癌患者中化疗药物与疗效预测分子之间的研究近年来的进展主要体现在以下几个方面：分子标记对于帮助判断II、III期大肠癌患者是否需要接受辅助化疗的意义；小样本研究发现的疗效预测分子在大样本研究中的验证及新的预测分子的发现。
　　1、MSI和18q缺失
　　III期结直肠癌患者术后复发率一般为50%~60%，II期患者一般为20%~30%。在临床上，尤其是对于II期患者，如何鉴别哪些患者需要接受术后辅助治疗，哪些不需要接受治疗仍然是尚待解决的问题之一。迄今为止，在大肠癌患者术后辅助治疗方面最有希望的分子预测标记之一就是MSI(microsatellite instability)。一些研究已初步表明MSI与II、III期结直肠癌患者术后辅助化疗的疗效相关，但结论仍有争议[26]。18号染色体长臂的缺失(Loss of 18q)是结直肠癌中常见的细胞遗传学改变，该分子标记常被认为与预后不良相关[27]。MSI以及18q缺失这两个热点分子标记对于结直肠癌患者辅助治疗的意义究竟如何或许我们只有等待一项正在进行大样本临床实验(ECOG5202)的结果证实。该项研究根据3438例高危II期结直肠癌患者的MSI和18q进行分组：术后观察组(MSI-H，MSS及没有18q缺失)，术后辅助化疗组(MSI-L，MSS并有18q缺失)，比较两组患者的DFS。尽管该项研究在设计方面有一定不足，如无法明确对于有18q缺失及MSS的患者化疗获益情况，但它仍然是结直肠癌化疗领域依据分子生物学标记进行分组的一项大规模个体化治疗研究，具有重要意义[26, 28]。
　　2、DPD
　　DPD是5-FU代谢途径的一重要酶类，既往研究表明，DPD基因的多态性、表达水平与5-FU的毒性及疗效相关[8]。最近，Koopman等[29]对于一项III期临床实验(CAIRO)中的556例进展期结直肠癌患者的肿瘤组织进行生物分析，研究DPD，TS，ERCC1，TP及OPRT与疗效及预后的关系。发现在接受希罗达联合CPT-11治疗的患者中，低水平DPD表达者在PFS及OS上均具有显著优势。
　　3、疗效预测分子与CPT-11
　　伊立替康是大肠癌化疗中的一主要药物，关于该药药物基因组学和药物遗传学方面的研究较为广泛的是毒性预测分子——UGT1A1。近年来关于该药药物疗效预测分子方面的研究也取得了初步的进展。2005年FDA就已批准UGT1A1*28的检测用于CPT-11可能发生的中性粒细胞缺乏的风险评估；随后研究者发现，该基因型不仅与CPT-11药物毒性相关，也与该药疗效相关[30]。2009年Cecchin等[31]在250例一线使用FOLFIRI化疗的mCRC患者中进一步证实UGT1A1*28与疗效相关。与UGT1A1*1/*1基因型患者相比，UGT1A1*28/*28的患者接受FOLFIRI治疗有效率高(TTP 226 days vs 316 days)。考虑到UGT1基因家族中多种多态性可能产生的对CPT-11相关的毒性或疗效的影响，该研究进一步分析了联合多种UGT1基因多态性与疗效之间的关系，发现UGT1的单体型与疗效相关，并且这种基于几种多态性联合检测的单体型分析较单独UGT1A1*28对CPT-11疗效的预测作用更强。其它一些有潜力的预测分子还包括WRN甲基化[32]，Topo1蛋白表达水平[33]及2009ASCO中提出的CD133多态性[34]等，我们期待前瞻性大样本实验对上述分子疗效预测意义的进一步证实。
　　三、胰腺癌
　　2009年ASCO会议与胰腺癌个体化治疗有关的内容主要体现在：荟萃分析证实只有体力状况良好(ECOG PS 0-1/KPS 90~100%)的患者可以从联合化疗中获益；KRAS突变检测对于准备接受西妥西单抗治疗的胰腺癌患者的意义仍待进一步证实[35]；II期临床实验表明对于接受厄洛替尼治疗的胰腺癌患者，皮疹的程度或许可以作为一调节厄洛替尼剂量从而对不同患者实行个体化给药，进一步提高疗效的指标[36]。
　　健择的药物疗效预测分子在非小细胞肺癌中已经有了一定研究基础，但在胰腺癌这一难治性肿瘤，健择疗效相关的分子生物标记直至最近才揭开令人振奋的篇章。hENT1、hCNT3是健择胞内转送相关蛋白，Maréchal等[37]发现上述两个蛋白表达水平与胰腺癌患者健择疗效相关；同时，联合检测两个分子比单一分子的疗效预测作用更强。2009年发表的一项研究对RTOG9704III期临床实验中患者的肿瘤标本检测hENT1蛋白表达水平，共538例胰腺癌患者被随机入组至单药健择组或单药5-FU组，结果表明，仅在健择治疗组中，hENT1表达水平与患者OS及DFS显著相关，而在5-FU治疗组未有类似发现，提示对于准备接受健择治疗的胰腺癌患者，hENT1可能是一有效的药物疗效预测分子[38]。
　　四、原发性肝癌
　　原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，居于恶性肿瘤的第5位；死亡近60万/年，位居恶性肿瘤相关死亡的第三位。近年来，对原发性肝癌分子生物学特征的深入了解及疾病中相关信号转导通路异常的发现，分子靶向药物治疗肝癌已成为新研究热点，如抗表皮生长因子受体(EGFR)药物(厄洛替尼，西妥昔单抗)；抗血管生成药物(贝伐单抗)；信号传导通路抑制剂(如mTOR抑制剂依维莫司)及多靶点抑制剂(如索拉非尼，舒尼替尼)等[39]。
　　肝癌恶性程度高，进展迅速；疾病遗传异质性高；加上在欧美国家的发病率较低，使得生物标志在肝癌个体化治疗领域的探索尤为艰难。最近两项与个体化治疗有关的研究结果或许能为我们提供新的思路。Siegel等[40]设想血浆VEGF水平与HCC患者对贝伐单抗治疗的反应相关，并在小样本的临床实验中证实：在所有接受治疗的患者中均有血浆VEGF水平的下降；在绝大部分疾病进展的患者中(5/6)，下降的VEGF-A水平又恢复至基线。提示我们：对于难于获得肿瘤组织的晚期HCC患者，血浆疗效预测生物标志的探索不失为一种可行的选择。另一项研究发现，基于P53和βcatenin基因的拷贝数变化(CNVs)与HCC患者预后相关，并在体外实验中证实17q扩增的肝癌细胞中，雷帕霉素的对肿瘤的抑制作用明显增强[41]。提示：除SNPs，mRNA及蛋白表达这些较为常见的生物标志外，新的疗效相关生物标志如microRNA、CNVs等有望在个体化治疗中发挥重要的作用。
　　五、展望
　　随着最近几年个体化治疗领域的研究取得了快速进展，我们期待能进一步在实验室的分子检测和临床治疗有效率、患者生存期之间建立关联，要达到这一目标仍然要面临很多问题，如有意义的生物标志其疗效预测作用在大样本前瞻性研究中的确认；新的分子生物标记的发现；检测方法的标准化及从基础向临床的转换工作等等。尽管道路是曲折的，但是前景十分光明，相信在不远的将来个体化药物治疗会在提高消化道肿瘤治疗效果方面发挥更加重要的作用。
参　考　文　献
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