乳腺癌内科治疗研究热点

乳腺癌内科治疗研究热点
江苏省肿瘤医院内科　　冯继锋

　　近年来，分子影像学、基因芯片、蛋白质组学等技术的发展和临床应用，极大促进了乳腺癌个体化治疗的临床研究。一些结合分子影像学、分子生物学标志物的临床试验研究结果将推动乳腺癌个体化治疗更深入的研究和应用。
　　一、疗效预测指标
　　(一)　PET/CT预测疗效
　　2008年ESMO会议，韩国学者郭(Koh)等报告了如何用正电子发射断层扫描(PET)/CT预测肿瘤的生物学特征和新辅助化疗的疗效。共52例Ⅱ、III期乳腺癌患者接受了新辅助化疗，中位随访期为8.6个月，肿瘤的最大标准摄取值(SUV max)均值在化疗前后分别为(7.77±4.45)和(4.04±2.65)。新辅助化疗1个周期后通过PET/CT测定的代谢应答与3个周期后通过磁共振(MRI)和CT测定的放射应答结果大致相同(P=0.020)。与雌激素受体(ER)阳性者相比，ER阴性者有较大的化疗前SUV max(9.28对6.66，P=0.045)和SUV max改变(5.00对2.80，P=0.043)。相似的现象也出现在增殖性抗原Ki-67不同表达水平的患者中，Ki-67高表达者的化疗前SUV max和SUV max改变均大于Ki-67低表达者(9.53对6.38，P=0.002和5.18对2.73，P=0.007)。三阴性乳腺癌患者的化疗前SUV max较非三阴性乳腺癌患者大(10.44对6.97，P=0.027)。
　　(二)　号染色体多体性可预测蒽环类疗效
　　英国学者分析了英国国家表柔比星辅助试验(NEAT)的样本，结果发现，HER2和TOPO2A基因扩增预示RFS和OS差(P<0.001)，但与蒽环类药疗效无关；而17号染色体多体性对蒽环类疗效有预测作用(RFS，P=0.02；OS，P=0.06)。由此，17号染色体多体的患者从蒽环类治疗中获益更大。
　　(三)　uPA和/PAI 1对预后的判断
　　2009年ASCO报告激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)和纤溶酶原激活剂抑制物1(PAI 1)对N0乳腺癌患者DFS和OS的预后判断，结果显示uPA和/PAI 1高水平的患者5年和10年的DFS和OS均明显低于uPA和/PAI 1低水平的患者。
　　(四)　基因芯片70对预测乳腺癌化疗的价值
　　2009年ASCO报告显示，基因芯片70提示为低危的患者5年DFS率明显优于高危的患者(95%对比82%)，同时研究还表明高危的患者增加辅助化疗能够受益，而低危的患者增加辅助化疗并没有提高DFS。
　　(五)　乳腺癌脑转移预测模型的建立
　　乳腺癌患者一旦出现脑转移预后很差。因此对乳腺癌治疗，脑转移是一个很严峻的问题。美国M.D. Anderson癌症中心易卜拉欣(Ibrahim)等创建了一种临床模型，可用来预测哪些乳腺癌患者容易发生脑转移，可能有利于对脑转移高危患者早期进行预防性治疗。研究共纳入2136例转移性乳腺癌患者，先后有362例发生了脑转移。研究者从20个变量入手建立模型，综合分析预测脑转移的发生，最终创建了一个可以进行个体化预测的列线图。交叉验证表明，该模型的平均误差为0.8%，预测与实际观察到的四分位数改变不到5%。通过特定的模型来预测晚期乳腺癌是否会发生脑转移是一种新的研究趋势，但由于该研究是回顾性研究，还需要进一步的前瞻性临床试验来证实。
　　二、新靶向药物和个体化治疗
　　(一)　新靶向药物：PARP抑制剂
　　2009年ASCO报告了两项PARP抑制剂的结果，美国O’Shaughnessy等的一项随机临床研究的最初分析表明，与单用G/C(吉西他滨/卡铂)相比，PARP抑制剂BSI-201联合G/C可显著改善患者的CBR，PFS和OS，且耐受性较好。BSI-201并不增加G/C的毒性。研究入组120例ER、PR和HER2三阴性转移乳腺癌患者，均为可测量病灶，接受过£2次细胞毒性药物治疗。随机平均分为单用G/C组和BSI-201联合G/C组。给予吉西他滨(1000mg/m2)和卡铂(AUC=2)，第1，8天；BSI-201(5.6mg/kg)，第1，4，8，11天，21天为一个周期。对先期入组的86例患者的分析显示，与G/C组相比，BSI-201联合G/C可显著改善ORR、中位PFS和中位OS，其中ORR从16%提高到48%，mPFS从3.3个月提高到6.9月，mOS从5.7月提高到9.2月。两组间药物不良反应事件无明显差异。
　　Tutt等的一项国际多中心临床研究表明，口服PARP抑制剂Olaparib(400mg，bd)治疗晚期化疗难治BRCA基因缺陷乳腺癌疗效和耐受性较好。在携带与未携带BRCA1/BRCA2基因的患者中，Olaparib毒性反应相似。研究入组了54例接受过平均3个化疗方案的患者，其中27例患者(18例BRCA1基因缺陷，9例BRCA2基因缺陷)给予口服olaparib，以28天为1周期，剂量为400mg bd，随后给予100mg bd。27例患者中，24例具有实体瘤的疗效评价标准(RECIST)的评估数据。患者入组条件为携带BRCA1/BRCA2基因变异或不稳定，可评估的化疗难治性乳腺癌。结果显示，可评估的Olaparib 400mg bd治疗患者(9/24)的客观有效率(ORR)为38%。毒性反应主要为轻度(1~2级)，Olaparib治疗的27例患者中，9例(33%)恶心，4例(15%)呕吐，1例(4%)贫血。3级毒性反应为疲乏5例，恶心2例和贫血1例。但是27例患者调整剂量(100mg，bd)后，尚无数据提供。
　　(二)　个体化医疗
　　乳腺癌是一种异质性疾病，其不同亚型具有不同的生物学行为，即使同一亚型发生在不同的个体，其特征和对治疗的敏感性也往往存在较大差异。从目前情况看，乳腺癌治疗转归的预测须综合多方面因素，对于基因芯片，目前还没有前瞻性研究指导我们如何选择。但个体化治疗无疑是代表了未来肿瘤治疗的方向，2009年ASCO的主题就是“肿瘤个体化医疗”，个体化医疗代表了未来肿瘤治疗的发展趋势，也是控制肿瘤治疗费用不断攀升的有效手段。肿瘤治疗的目标是有针对性地给予患者最恰当的治疗，“针对患者的具体情况，在恰当时机选择恰当的治疗策略”。ASCO主席Richard L. Schilsky教授以紫杉醇和曲妥珠单抗治疗Ⅱ期乳腺癌为例，通过检测ER和HER2，可以区分出更可能获益的人群，从而制定最佳的治疗方案，个体化治疗在乳腺癌的临床应用已经初现端倪。