晚期非小细胞肺癌的研究进展

晚期非小细胞肺癌的研究进展
卫生部北京医院肿瘤内科　程　刚

　　一、概述
　　肺癌是恶性肿瘤中发病率最高的肿瘤之一，而其病死率在所有肿瘤中位居第一。小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%，其中60%~70%在诊断时已属不能手术根治性切除的局部进展或晚期NSCLC。对这部分患者全身治疗是主要的治疗手段，包括了化疗和靶向治疗；化疗和靶向治疗在作用机制和特点上存在着一定的差异，化疗覆盖面广，选择性小，毒副作用相对大。而靶向治疗是靶点的治疗，选择性大毒副作用相对小，但有其局限性，二类药物各有特点。随着对NSCLC基础及临床研究的深入，越来越多的认识到了NSCLC的异质性，对这样一类异质性很大的疾病用同一治疗模式的治疗存在着质疑。随着新药的出现及个体化治疗的理念的认可，在NSCLC的试验设计及研究上有了一些变化。其结果是经过长时间的化疗疗效平台效应后，从近年(靶向药物出现以后)NSCLC的临床试验的结果及生存统计数据来看，都显示了生存期的延长。这也告诉我们两类药物的使用比单一的药物好，有选择比没选择好。但如何合理的使用这两类药物使疗效最大化仍然是我们临床实践中面临的最大挑战，也即是合适的药物在合适的时间用于合适的患者。下面我们将着重分别讨论近来研究较多的一线治疗和维持治疗中的一些关键试验来解读目前治疗的现状及今后的研究方向。
　　二、一线治疗的进展
　　(一)　化疗作为非选择治疗的作用
　　化疗作为一种细胞毒的药物对恶性肿瘤的治疗由来已久，但其治疗NSCLC地位的确定还是在1995年英国医学杂志报道了包括52个随机试验的9387例NSCLC资料的Meta分析的结果后确立的。分析发现，化疗和最佳支持治疗比较明显延长晚期NSCLC的生成，但在亚组中发现这种延长只有在顺铂为基础的联合方案中才得以体现。顺铂的组合将中位生存提高了1.5个月，1年生存提高了10%。但该研究显示的顺铂方案多为一二代药和顺铂的联合，随着三代新药长春瑞滨，紫杉醇，吉西他滨，多西他赛的出现其不管是疗效还是毒副作用都明显优于一二代药，故此三代新药和铂二联成为了晚期NSCLC一线的标准治疗。以后的多个大型III期随机研究发现不同的三代新药和铂的联合比较疗效和生存均无明显差异，中位生存多为8~10个月，1年生存为35%~40%[1-3]。Delbaldo的Meta分析同时也证明了在顺铂二联的基础上增加化疗药物将不再增加疗效而增加毒副作用[4]。而4~6个周期以后的延长化疗并不转化成生存上的进一步获益。上述研究的前提是，进入这些研究的人群均为非选择人群，在这样的人群中4~6个周期的顺铂新药二联作为一线治疗从群体来说是最好的，但同时也提示我们现有的化疗药物，单一的，非选择的治疗疗效已进入平台。要使疗效进一步提高新药的出现和治疗模式的变化是重要的。
　　(二)　化疗和靶向药物的选择性治疗的作用
　　1、化疗对于NSCLC治疗上的差异
　　近年随着基础研究的进展，人们越来越多的意识到NSCLC的异质性，而正是基于此，对于不同组织学或不同分子生物学特点的NSCLC的治疗研究也逐渐增多。几年前已有人有过这方面的报道，Georgoulias曾报道了一组406例晚期NSCLC比较多西他赛/顺铂和多西他赛/吉西他滨的III期随机试验，其目的是想了解铂类方案和非铂方案对NSCLC的疗效差异，其结果显示两组在客观有效率，疾病进展时间及中位生存上均无差异。但回顾性研究显示如将腺癌和非腺癌分开，发现在腺癌中非铂和铂类方案的疗效分别为43.2%和23.2%；而在非腺癌中，非铂和铂类方案的有效率则分别为27.6%和40.4%。两者均有统计学差异，该结果似乎提示铂类方案对非腺癌好于非铂方案；而非铂方案对腺癌好于铂类方案[5]。虽然这样的结果未得到证实，但提示我们不同组织学类型的NSCLC对不同的化疗药物的反应可能存在着差异。Scagliotti在2007年第12届世界肺癌大会上又报道了迄今为止最大样本量的III期随机对照试验，在1725例晚期NSCLC中比较培美曲塞/顺铂和吉西他滨/顺铂的疗效，两组总体生存均为10.3个月，作为非劣效研究培美曲塞/顺铂不差于吉西他滨/顺铂；但此试验的一个重要点是该试验是第一个预设不同组织学类型分析的III期研究；在总体疗效一致的情况下，在非鳞癌中培美曲塞/顺铂疗效明显好于吉西他滨/顺铂，非鳞癌中的生存分别为12.6月和10.9月，有统计学差异；而在鳞癌中吉西他滨/顺铂好于培美曲塞/顺铂，中位生存分别为10.8月和9.4月。这也再次证实了不同组织学类型的NSCLC对不同药物疗效上的差异。这种差异应该是来自两方面一是肿瘤分子生物学特点的差异，另外和不同药物的作用点的差异有关[6]。而培美曲塞对非鳞癌的优越的疗效同样在培美曲塞和多西他赛头对头III期随机对照试验(JMEI)及晚期NSCLC铂二联疾病控制后培美曲塞维持和安慰剂III期随机对照试验(JMEN)中得以证实[7]。基础研究显示这种疗效差异和肿瘤组织的胸苷酸合成酶TS的表达有关，TS表达低则疗效好，反之则相反。而非鳞癌的表达远低于鳞癌的表达。作为NSCLC，同一基因的表达差异有时也决定了药物的疗效差异，在这方面研究最多的是DNA修复交叉互补基因1(ERCC1)和核苷酸还原酶调节因子1(RRM1)。基础研究显示ERCC1的表达水平常与铂类疗效呈负相关，而RRM1的表达水平则于吉西他滨疗效负相关。Simon发表的随机II期试验结果证实了根据相关基因的不同表达选择性用药的合理性，在该研究中，根据ERCC1和RRM1表达选择用药的客观有效率，中位生存及1年生存率分别为44%，13.3月和44%明显好于非选择人群的研究[8]。随后Cobo报道了第一个依据ERCC1 mRNA表达水平的前瞻性III期随机对照试验，在包括了444例晚期NSCLC的患者随机入组，对照组使用多西他赛/顺铂标准方案，试验组根据ERCC1的水平来选择用药，ERCC1低表达者选用方案同对照组；而ERCC1高表达组选用多西他赛/吉西他滨.主要终点为客观有效率；虽同为二联的治疗，但结果试验组有效率为50.7%明显好于对照组的39.3%，这在某种程度上也说明了这种选择的合理性[9]。类似的III期研究正在西班牙进行。目前虽对一些基因的表达水平和药物的疗效之间的关系有了一定的了解，但限于方法学和标准化的问题仍难于作为临床实践的指导。但确是今后探索的热点之一。
　　2、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对NSCLC治疗上的差异
　　靶向治疗对于NSCLC的研究始于本世纪初。目前主要有两类药，一类是小分子TKI(吉非替尼，厄罗替尼)，另一类是大分子的单克隆抗体(贝伐单抗，西妥昔单抗)。其较细胞毒药物的优势在于这些药物的靶点相对比较清楚，毒副作用小而可预测。TKI最关健的两个生存试验：1个是吉非替尼和安慰剂对照的ISEL试验[10]，2是厄罗替尼和安慰剂对照的BR-21[11]；这2个试验都是在化疗失败以后的NSCLC中进行。虽然1个为阴性结果，1个为阳性结果；但一搬认为这可能和入组人群的差异有关。2个试验同样都显示获益人群以东方人，不吸烟，腺癌，女性更为明显。那么这种TKI的偏爱人群的分子生物学基楚是什么呢?Lynch首次报道了在TKI治疗人群中检测EGFR基因18-24外显子的状态时发现，9例有效患者中8例EGFR基因有突变，而7例无效者中无一例有EGFR基因的突变[12]。这种发现以后被多位学者所证实。进一步的研究显示具备东方人，不吸烟，腺癌，女性特征的NSCLC其EGFR突变率明显高于其他人群。而研究也显示90%以上的突变为EGFR基因19外显子的缺失性突变和21外显子的点突变，而这两处的突变正好是TKI疗效预测的关键突变。多个II期试验报道显示特征性人群使用TKI的疗效可达30%~60%。同时对KRAS基因的研究也在进行，Miller报道的研究显示在18例KRAS基因有突变的患者无1例对TKI有效，有效率为0%，而61例KRAS基因野生型患者中18例有效，有效率为30%[13]。BR-21试验对生物标记物和生存的分析也显示在KRAS基因有突变的患者使用TKI反而缩短了生存[14]。所以一般认为EGFR基因突变是TKI疗效的阳性预测指标，而KRAS基因突变是TKI疗效的阴性预测指标。正是基于TKI疗效的选择性。在亚洲进行了多中心随机III期研究(IPASS)，对不吸烟或少烟的腺癌患者随机进入吉非替尼或紫杉醇/卡铂的一线治疗，比较在这一选择性人群中TKI和标准化疗的一线疗效，主要终点为无进展生存(PFS)，次要终点包括总生存(OS)，客观有效率(RR)；生物标记物作为探索性指标。2008年ESMO上报道的结果显示就PFS而言，在这一人群中吉非替尼明显好于标准紫杉醇/卡铂的化疗，中期分析中位生存分别为18.6月和17.3月，统计学无差异。更为重要的是在EGFR基因突变及EGFR基因野生型的患者对TKI的疗效差异甚远，RR分别为71.2%和1.1%，而两种人群化疗的RR分别为47.3%和23.5%。PFS显示了同样的趋势，说明了TKI的选择性，即在EGFR基因突变者中TKI好于紫杉醇/卡铂；EGFR基因野生型者中化疗好于TKI.虽然目前最终生存的结果尚未出来，但TKI疗效和EGFR基因突变的关系日趋明了。2009年ASCO上日本的Kobayashi报道了第一个EGFR突变人群的前瞻性III随机对照试验比较吉非替尼和紫杉醇/卡铂一线的研究进一步证实了这一点，在拟入组的320例EGFR基因突变的晚期NSCLC，已完成入组的200例患者的中期分析结果显示，吉非替尼的RR为74.5%，紫杉醇/卡铂为29%，PFS则分别为317天和166天，差异非常显著。根据上述研究的结果，目前可以肯定在EGFR基因突变的NSCLC，一线TKI的有效率和PFS优于常规化疗方案，但作为一种治疗策略的需要，我们仍期待着上述试验的最终生存结果(包括在EGFR基因突变人群和EGFR基因野生人群)。
　　3、化疗和靶向药物的联合对于NSCLC的治疗
　　TKI和化疗联合的研究目前已完成的III期试验有4项，分别为INTACT1，INTACT2，TRIBUTE，TALENT，4项试验都是TKI联合化疗和单纯化疗比较，结果显示虽然化疗增加TKI并未增加毒副作用，但和单纯化疗比较也并未延长生存。但有一点需注意的是这4个试验均是在非选择人群中进行的，同时这种联合是同时的联合。在TRIBUTE和TALENT这两个试验的回顾性研究中均显示在不吸烟的人群中，化疗加上TKI和单纯化疗比较明显延长了生存[15]。FAST-ACT的序贯加维持的研究结果或许带给我们一些启示。所以化疗联合TKI治疗在联合的人群及时间顺序上仍有研究的空间。
　　单克隆抗体是另一类靶向治疗药物，目前用于NSCLC有两种；一是抗表皮生长因子受体(EGFR)的西妥昔单抗，另一种是抗血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗。前者通过和EGFR结合而阻断该通路达到抑制肿瘤的目的，后者通过和VEGF结合而阻断肿瘤血供。
　　经过三代新药和铂二联的平台效应后，2005年ASCO上报道的ECOG4599的III随机研究给晚期NSCLC的治疗带来了希望。该研究总共包括了878例晚期非鳞性NSCLC，随机进入泰素/卡铂/贝伐单抗或泰素/卡铂的一线治疗，两组的客观有效率分别为29%和13%(P<0.0001)，无进展生存分别为6.4月和4.8月(P<0.0001)，中位生存分别为12.3月和10.3月(P=0.013)[16]。所有数据均支持化疗加上贝伐单抗好于单纯化疗。这也是当时第一个大型III期试验中试验组将生存提高了2个月，中位生存超过了1年。回顾性研究显示外周血VEGF高的患者或治疗中出现高血压的患者获益更明显，而年龄大于70岁的患者虽能使RR提高，PFS延长，但并不转换成生存获益；一般认为是高龄者毒性耐受差所致。关于高血压和疗效的关系，在另一个抗血管生成的靶向药物Axitinib的II期试验中也得以证实，在该试验中出现舒张压大于或等于90毫米汞柱的中位生存可达15.8个月，反之只有11.6个月。但因样本量较少难以定论，值得进一步研究。但应该说E4599试验反应的也是一组选择性人群的优势，因为在入组条件中限定了非鳞癌，不咯血，无脑转移(II期研究显示这些因素导致治疗风险增大)。不管怎么样在这一人群中化疗加上贝伐单抗好于单纯化疗。同样在另一个类似的研究AVAIL试验中得到了类似的结果[17]。2008年ASCO上又报道了FLEX试验，此研究是包括了EGFR免疫组化阳性的1125例晚期NSCLC，随机进入长春瑞滨/顺铂/西妥昔单抗组或长春瑞滨/顺铂组，其主要终点是总生存，结果前者生存为11.3月，后者为10.1月(P=0.044)，显示了化疗加上西妥昔单抗明显好于单纯化疗，且这种获益在所有组织学类型均得以体现[18]。2009年ASCO上又报道了该试验中分子标记物和临床特点与其疗效的关系，在用西妥昔单抗的患者中，199例进行了KRAS基因的检测，161例KRAS野生型和38例KRAS突变型者的中位生存分别为11.4月和8.9月，风险比HR1.06(P=0.77)；131例进行了FISH的检测，82例FISH阴性和49例FISH阳性的患者的中位生存分别为10.6月和11.6月，风险比HR1.09(P=0.66)均无统计学差异。由此作者得出西妥昔单抗的疗效和患者的KRAS基因状况和EGFR基因考贝数无关，但由于检测例数相对较少，该结果还应得到后续研究的确认。更重要的是从临床特点中发现使用西妥昔单抗第一周期出现唑疮样皮疹的中位生存可达15月，而无唑疮样皮疹的仅为8.8月，所以认为皮疹可作为疗效的预测指标。但对于无皮疹者就是无效患者还是应该增加剂量仍然是不清楚的，这是我们今后在临床研究中值得注意的。同时对于单抗疗效的分子预测指标的研究也仍然是今后一个时期的热点。
　　三、维持治疗的进展
　　常规的铂二联4~6周期的疾病控制以后，再继续治疗并不获益。正如Brodowicz报道的吉西他滨/顺铂方案4周期疾病控制后继续用吉西他滨维持将TTP由2.0月延长至3.6月(P<0.001)；生存并未出现统计学差异。然而回顾性研究显示，在99例KPS>80%的患者中生存可达22.9月明显好于KPS≥80%患者的8.3月[19]，该研究结果似乎提示我们关于维持治疗对部分患者可能获益。取决这种治疗的获益与否可能和几种因素有关：维持治疗的药物必须是低毒的，而常规的铂二联4~6周期以后的连续治疗并不转换成生存获益可能和其二联毒性大有关；其次患者状况要好，能耐受维持治疗；另外维持治疗的药物应是一线治疗进展以后有效的药物。2007年Fidias报道了III期随机对照试验，562例晚期NSCLC经吉西他滨/卡铂4周期疾病控制的304例患者随机进入多西他赛75mg/m2/3w(最多6次)的维持治疗或进展以后再用多西他赛75mg/m2/3w；结果发现在3/4级毒副作用无明显差异的情况下，先用和后用的PFS分别为6.5月和2.8月(P<0.0001)；而中位生存分别为11.9月和9.1月(P=0.07)[20]，该研究在一定程度上告诉我们先用比后用有一定的获益。2008年Ciuleanu又报道了培美曲塞的维持治疗的III期随机对照试验JMEN，该研究包括了663例经铂二联治疗疾病获控制的晚期NSCLC随机进入培美曲塞500mg/m2/3w或最佳支持治疗；主要终点为PFS。培美曲塞组除3/4级粒细胞减少及疲乏发生率稍高于对照组，其余毒副作用无差异；两组PFS分别为4.04月和1.97月(P<0.00001)；2009年最终报道培美曲塞组和对照组的总生存分别为13.4月和10.6月(P=0.012)；统计学有明显差异；但亚组分析显示：非鳞癌患者培美曲塞组和对照组生存分别为15.5月和10.3月。而鳞癌组两组的生存分别为9.9月和10.8月。也即是说在培美曲塞的维持治疗中只有非鳞癌患者明显获益，而非所有患者都获益。也正是此试验的结果导致美国FDA首次批准培美曲塞可用于一线治疗疾病控制的维持治疗。2009年ASCO上Cappuzzo报道了在晚期NSCLC中第1个用厄罗替尼维持治疗的随机III期对照试验，在这称为SATURN的试验中包括了889例经铂二联治疗疾病获控制的晚期NSCLC随机进入厄罗替尼维持治疗组或最佳支持治疗组；主要终点为PFS。虽然在治疗组皮疹，腹泻的发生率明显高于对照组，但多为可耐受的1/2级毒性。疗效指标显示：厄罗替尼组和对照组PFS风险比HR=0.71(P<0.0001)具统计学差异，而这种差异表现在任何亚组的患者。在2009年刚结束的第13届世界肺癌大会上报道了总生存的结果，厄罗替尼组和对照组的中位生存分别为12个月和11个月，HR0.81(0.70~0.95)P=0.0088；厄罗替尼维持治疗组明显好于对照组，统计学差异非常明显。同样2009年ASCO上Miller也报道了贝伐单抗+/-厄罗替尼维持治疗的III期随机试验，在总共768例经铂二联/贝伐单抗疾病控制的晚期NSCLC，在继续使用贝伐单抗的情况下，试验组加用厄罗替尼，主要终点为PFS。结果发现试验组毒副作用明显高于对照组，但多为TKI常见的皮疹，腹泻；而试验组和对照组的PFS风险比HR=0.722(P=0.0012)，出现统计学差异。也即是说NSCLC疾病控制后用贝伐单抗加厄罗替尼和单用贝伐单抗比较延长患者的PFS。这个试验的关键处在2个靶向药物联合的合理性。
　　关于维持治疗，应该说延长PFS意味着延缓症状的出现时间；而延长生存可能意味着这种治疗模式的合理性。因为我们对晚期NSCLC患者的治疗目的就是延长生存和提高生活质量。但这并不意味着所有人都需维持治疗，既使JMEN试验显示了培美曲塞维持延长了生存；SATURN试验同样显示了厄罗替尼维持延长生存。但在这一领域我们仍有许多未知，比如对于无肿瘤明确的相关症状的，单纯延长PFS的意义，而对于生存延长仅仅是提供了治疗用药的机会还是维持获益就是大于二线治疗的获益？就目前的维持治疗还是应该选择性的维持，尤其是肿瘤相关症状明显的，状态好的，患者又有意愿的应该考虑维持治疗。
　　四、小结
　　晚期NSCLC的治疗在过去的10年中有着可喜的进步，这种进步更多的反应在靶向药物的出现使原本对NSCLC只有一类化疗药物的治疗变成了两类药物的治疗。同时对非小细胞肺癌异质性的认识也是一大进步，正是基于这种认识，对不同的人群采用不同的治疗成为可能。使一线治疗除了铂二联的基础治疗外，对于不同特点的NSCLC有了更多的选择，这种选择将基于肿瘤的特点，患者的状况，药物的特性及对后续治疗可能的影响进行。正确的选择将带来更好的结果。同样近年出现的维持治疗的结果也令人鼓舞，尤其是使生存期延长的结果可能将改变我们以往一部分患者的治疗模式，使这部分患者生存更长，生活质量更好。
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